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Articulo de referencia

Gemigliptina

La gemigliptina ( rINN ), vendida bajo la marca Zemiglo , es un agente antihiperglucémico oral ( fármaco antidiabético ) de la clase de fármacos inhibidores de la dipeptidil pep...

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La gemigliptina ( rINN ), vendida bajo la marca Zemiglo , es un agente antihiperglucémico oral ( fármaco antidiabético ) de la clase de fármacos inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (inhibidores de la DPP-4). [ 1 ] Los efectos hipoglucemiantes de los inhibidores de la DPP-4 están mediados principalmente por las hormonas incretinas GLP-1 y polipéptido inhibidor gástrico (GIP), que son inactivadas por la DPP-4. [ 2 ]

Inicialmente, LG Life Sciences desarrolló exclusivamente la gemigliptina . En 2010, Double-Crane Pharmaceutical Co. (DCPC) se unió a LGLS para desarrollar conjuntamente el compuesto final y colaborar en la comercialización del fármaco en China. LGLS también anunció en noviembre de 2010 que Nobel Ilac había obtenido los derechos para desarrollar y comercializar la gemigliptina en Turquía.

En julio de 2011 , se presentó ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de Corea (KFDA) una solicitud de aprobación de un nuevo fármaco (NDA) para gemigliptina en el tratamiento de la diabetes tipo 2. En junio de 2012, la KFDA aprobó la fabricación y distribución de Zemiglo, el tratamiento para la diabetes de LG Life Sciences, cuyo principio activo es la gemigliptina. LG Life Sciences firmó acuerdos de licencia con compañías farmacéuticas multinacionales como Sanofi (París, Francia) y Stendhal (Ciudad de México, México) para 104 países. Actualmente, la gemigliptina está aprobada en once países, como India, Colombia, Costa Rica, Panamá y Ecuador, y se están realizando varios estudios clínicos en Rusia, México y Tailandia.

Historia

La solicitud de aprobación de gemigliptina se presentó ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de Corea (KFDA) en julio de 2011 y fue aprobada en junio de 2012. A finales de 2012, gemigliptina se comercializará en Corea bajo el nombre de Zemiglo , siendo el quinto nuevo tratamiento para la diabetes con inhibidores de la DPP-4 en el mundo. Sanofi-Synthelabo India Private Limited anunció el lanzamiento en julio de 2016 de Zemiglo (gemigliptina), un medicamento para pacientes con diabetes tipo 2 en la India. Zemiglo es un comprimido oral de administración diaria. Según el Atlas de la Diabetes 2015 de la Federación Internacional de Diabetes, la India alberga el segundo mayor número de adultos con diabetes en el mundo, después de China, con 69,1 millones de pacientes, cifra que se prevé que aumente a 1401 millones en 2040. La India es el principal contribuyente a la mortalidad regional del Sudeste Asiático, con un millón de muertes atribuibles a la diabetes. Estas estadísticas revelan cómo la diabetes está adquiriendo rápidamente el estatus de una posible epidemia en la India y ponen de manifiesto la necesidad de un cumplimiento terapéutico y un control eficaz mediante la dieta, el ejercicio y los medicamentos para lograr efectos positivos a largo plazo en el manejo de la enfermedad.

Mecanismo de acción

La DPP-4 es una serina proteasa presente en la superficie celular de todo el organismo. En el plasma, la enzima DPP-4 inactiva rápidamente las incretinas, incluyendo el GLP-1 y el GIP, que se producen en el intestino en función de la glucemia y contribuyen a la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. El GLP-1 y el GIP activos aumentan la producción y liberación de insulina por las células beta pancreáticas. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón por las células alfa pancreáticas, lo que disminuye la producción hepática de glucosa. Sin embargo, estas incretinas son rápidamente degradadas por la DPP-4 y sus efectos duran solo unos minutos. Los inhibidores de la DPP-4 bloquean la degradación de las gliptinas, lo que provoca un aumento de la insulina y una disminución del glucagón de forma dependiente de la glucosa. Esto resulta en una disminución de la glucemia en ayunas y posprandial, así como de los niveles de HbA1c.

Características

  • La gemigliptina es un inhibidor reversible, potente, selectivo, competitivo y de acción prolongada de la DPP-4.
  • La gemigliptina se administra por vía oral en dosis de 50  mg una vez al día, ya sea como monoterapia o en combinación con otros medicamentos. Puede tomarse con o sin alimentos.
  • No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
  • La gemigliptina muestra una baja propensión a las interacciones farmacológicas con metformina, pioglitazona, glimepirida, inhibidores del CYP3A4, rosuvastatina o irbesartán, y no se requiere ajuste de dosis de gemigliptina para los pacientes que reciben concomitantemente estos fármacos.
  • La gemigliptina reduce el nivel medio de HbA1c con respecto al valor inicial en un 1,24 % en monoterapia y en un 0,8 % en terapia combinada con metformina. En el caso de la gemigliptina como combinación inicial con metformina, la reducción media de la HbA1c con respecto al valor inicial fue del 2,8 %. En comparaciones directas, la reducción media de la HbA1c con respecto al valor inicial fue del 0,8 % para la gemigliptina con metformina y del 0,8 % para la sitagliptina con metformina; por lo tanto, se concluye que la eficacia de la gemigliptina es comparable a la de la sitagliptina.
  • Se ha demostrado que la gemigliptina es más eficaz en la reducción de la variabilidad glucémica que la glimepirida y la sitagliptina con metformina como terapia combinada inicial para pacientes con diabetes tipo 2 que no han recibido tratamiento farmacológico previo.
  • La gemigliptina suele ser bien tolerada en estudios clínicos controlados, tanto en monoterapia como en terapia combinada. La incidencia de efectos adversos es generalmente similar a la de los grupos placebo y de control activo.

Investigación

Estudios preclínicos

La gemigliptina es un inhibidor competitivo y reversible de la DPP-4 (Ki = 7,25 ± 0,67 nM) con excelente selectividad frente a otras proteasas humanas críticas como la DPP-2, la DPP-8 , la DPP-9 , la elastasa , la tripsina , la uroquinasa y la catepsina G. La cinética de la inhibición de la DPP-4 por la gemigliptina se caracterizó por una rápida asociación y una lenta tasa de disociación en comparación con la sitagliptina (rápida asociación y rápida disociación) o la vildagliptina (lenta asociación y lenta disociación). La gemigliptina se absorbió rápidamente tras una dosis oral única y el compuesto se eliminó con una semivida de 3,6 h, 5,2 h y 5,4 h en la rata, el perro y el mono, respectivamente.

La biodisponibilidad de gemigliptina en ratas, perros y monos dependió de la especie, con valores del 94%, 73% y 26%, respectivamente. Tras la administración oral de gemigliptina en ratas, perros y monos, se observó una inhibición de aproximadamente el 80% de la actividad de la DPP-4 plasmática a concentraciones plasmáticas de 18 nM, 14 nM y 4 nM, respectivamente.

En un modelo de obesidad inducida por la dieta , la gemigliptina redujo la excursión de glucosa durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG ) de forma dosis-dependiente, con una dosis mínima efectiva de 0,3  mg/kg, y potenció el aumento de GLP-1 plasmático estimulado por la glucosa de forma dosis-dependiente, alcanzando el efecto máximo a la dosis de 1  mg/kg.

Tras cuatro semanas de administración oral repetida en ratones con obesidad inducida por la dieta, la gemigliptina redujo significativamente la HbA1c con una dosis mínima efectiva de 3  mg/kg. En perros beagle, la gemigliptina aumentó significativamente la actividad del GLP-1, disminuyó el glucagón y redujo la excursión glucémica durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa tras una única dosis.

Estudios en animales sugieren su efecto positivo sobre la fibrosis hepática y renal. [ 3 ] [ 4 ] Los datos en pacientes humanos aún no son concluyentes. [ 5 ]

Estudios clínicos

Monoterapia

La eficacia y seguridad de la monoterapia con gemigliptina se evaluaron en dos estudios ciegos controlados con placebo y un estudio ciego controlado con tratamiento activo. Un estudio de fase II (identificador del estudio: LG-DPCL002) de gemigliptina se llevó a cabo en un diseño de grupos paralelos, aleatorizado, ciego y controlado con placebo con tres dosis de 50, 100 y 200  mg qd con el fin de encontrar una respuesta a la dosis y una dosis óptima en pacientes con DM2. Los cambios medios de HbA1c en la semana 12 desde el inicio fueron de –0,98%, –0,74%, –0,78% (cuando se ajustó con datos de placebo, –0,92%, –0,68% y –0,72%) a 50, 100 y 200  mg, respectivamente. Entre las dosis efectivas obtenidas del estudio de fase II en pacientes con DM2, la  dosis de 50 mg mostró una eficacia similar a las  dosis de 100 y 200 mg, dentro del margen de seguridad máximo. Se informaron hallazgos similares de dos estudios de fase III. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir gemigliptina, ya sea 50  mg qd (n=90) o un placebo (n=92) durante 24 semanas (identificador del estudio: LG-DPCL005; número de registro de ClinicalTrials.gov: NCT01601990). Los cambios restados del placebo con respecto al valor basal en HbA1c fueron informados de −0,71% (intervalo de confianza del 95% [IC], −1,04 a −0,37) con gemigliptina 50  mg. Además, se diseñó un estudio de extensión abierto de 28 semanas para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de la gemigliptina. Entre los 165 pacientes que consintieron en participar en el período de extensión del estudio LG-DPCL005, 158 pacientes (96%) completaron sus tratamientos durante 52 semanas. Todos los pacientes fueron cambiados a o continuaron sus tratamientos solo con gemigliptina 50  mg qd durante el período de extensión. Se observó una disminución adicional en HbA1c en el tratamiento continuado con gemigliptina 50  mg en este período de extensión, y el cambio medio desde el inicio a las 52 semanas (–0,87%) seguía siendo clínica y estadísticamente significativo (análisis del conjunto de análisis completo, P<0,0001). En otro ensayo de fase III ciego, controlado con un comparador activo (identificador del estudio: LG-DPCL011), los pacientes elegibles con HbA1c mayor del 7,5% fueron aleatorizados para recibir gemigliptina 50  mg qd con metformina de liberación lenta (SR) qd (n=141), gemigliptina 50  mg qd (n=142) o metformina SR qd (n=150) durante 24 semanas. Después de 24 semanas, la reducción desde el inicio en HbA1c fue de –1,24% para la monoterapia con gemigliptina. En un metaanálisis que incluyó datos de 10 ensayos controlados aleatorios (1792 pacientes), Dutta et al. demostraron la buena eficacia glucémica, durabilidad y seguridad de la gemigliptina en el manejo de la diabetes tipo 2 [ 6 ].

Terapia combinada inicial con metformina

En este ensayo de fase III aleatorizado, ciego y controlado con un comparador activo (identificador del estudio: LG-DPCL011, estudio INICOM; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT01787396), los pacientes elegibles con una HbA1c mayor del 7,5% fueron aleatorizados a gemigliptina 50  mg qd + metformina SR qd (n=141), gemigliptina 50  mg qd (n=142) o metformina SR qd (n=150). Desde la semana 2 hasta la 6, la metformina SR se aumentó gradualmente de 500 a  un máximo de 2000 mg/día en los grupos de gemigliptina/metformina y metformina. Las dosis diarias medias de metformina en la semana 24 fueron de 1699 y 1868  mg para el grupo de gemigliptina/metformina y el grupo de metformina, respectivamente. El cambio medio en la HbA1c con respecto al valor basal fue de -2,06 % para el grupo de gemigliptina/metformina frente a -1,24 % para el grupo de gemigliptina y -1,47 % para el grupo de metformina, respectivamente (p < 0,0001 para todas las comparaciones entre la terapia combinada y la monoterapia). Las diferencias en las proporciones que alcanzaron una HbA1c < 7 % o < 6,5 % también fueron estadísticamente significativas (p < 0,0001) entre la terapia combinada y los respectivos grupos de monoterapia.

Complemento a la metformina

Se diseñó un estudio multinacional, aleatorizado, ciego y controlado con un comparador activo de 24 semanas (identificador del estudio: LG-DPCL006; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT01602003) para evaluar la eficacia y la seguridad de gemigliptina 50  mg en comparación con el control activo (sitagliptina) añadido a la terapia con metformina en curso en pacientes con DM2 insuficientemente controlados con metformina sola (HbA1c, 7% a 11%). Después de 24 semanas, la reducción desde el inicio para HbA1c fue 0,81% para gemigliptina 25  mg dos veces al día (bid) y 0,77% para gemigliptina 50  mg qd, y las diferencias en los cambios medios de mínimos cuadrados desde el inicio entre los grupos (cada grupo del grupo gemigliptina-sitagliptina) fueron −0,011% en gemigliptina 25  mg bid y 0,004% en gemigliptina 50  mg qd. La proporción de pacientes que lograron una HbA1c <7% en la semana 24 (  grupo gemigliptina 25 mg dos veces al día, 50%;  grupo gemigliptina 50 mg una vez al día, 54,07%) fue comparable a los resultados con sitagliptina 100  mg una vez al día (48,87%). La eficacia de la reducción de la HbA1c en el grupo gemigliptina fue generalmente consistente en todos los subgrupos según la edad (<65 o ≥65 años), el sexo, la duración de la DM2 (5, >5 a 10 o >10 años) y el índice de masa corporal basal (IMC, <25 o ≥25  kg/m2). Además, los grupos de gemigliptina condujeron a una inhibición significativamente mayor de la DPP-4 plasmática en comparación con la sitagliptina. Este estudio se extendió 28 semanas más para evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de la gemigliptina. Todos los grupos de tratamiento mostraron una mejoría clínica y estadísticamente significativa (P<0,0001) en el control glucémico con respecto al valor inicial después de 52 semanas. La reducción con respecto al valor inicial de HbA1c fue de –1,06 (IC del 95 %, –1,28 a –0,85) en los pacientes que continuaron recibiendo gemigliptina 50  mg una vez al día.

Complemento a la metformina y la glimepirida

En este estudio multicéntrico, aleatorizado, ciego, de fase III (identificador del estudio: LG-DPCL010, estudio TROICA; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT01990469), los pacientes elegibles con control glucémico inadecuado (7%≤HbA1c≤11%) fueron aleatorizados a gemigliptina 50  mg qd (n=109) o placebo (n=110). Las características demográficas basales fueron similares entre los grupos (edad, 60,9 años; IMC, 24,9  kg/m2; duración de la DM2, 12,9 años), con una HbA1c basal media±desviación estándar (DE) de 8,12%±0,82% en el grupo de gemigliptina y 8,15%±0,89% en el grupo de placebo. En la semana 24, el cambio medio ajustado ± error estándar para la HbA1c con gemigliptina fue de -0,88% ± 0,17% (cambio con placebo -0,01% ± 0,18%; diferencia -0,87% ± 0,12%; IC del 95%, -1,09 a -0,64; P < 0,0001).

Terapia complementaria en pacientes con insuficiencia renal

La RI en la DM2 limita los medicamentos disponibles para reducir el nivel de glucosa y requiere un control frecuente de la función renal. La gemigliptina tiene una eliminación equilibrada entre la excreción urinaria/fecal y el metabolismo hepático; por lo tanto, no requiere ajuste de dosis en pacientes con RI moderada a grave. Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de la gemigliptina en pacientes con DM2 con RI moderada a grave. Este estudio aleatorizado, ciego, de grupos paralelos, de fase IIIb (identificador del estudio: LG-DPCL015, estudio GUARD; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT01968044) constó de un período de 12 semanas controlado con placebo, seguido de un período de extensión de 40 semanas, ciego y controlado con tratamiento activo (el placebo se sustituyó por linagliptina). Un total de 132 pacientes con RI moderada o grave fueron aleatorizados para recibir gemigliptina (n=66) o placebo (n=66). La insulina se utilizó como terapia de base predominante (63,1%). En la semana 12, el cambio medio ajustado por placebo en la HbA1c con respecto al valor basal fue de –1,20 % (IC del 95 %, –1,53 a –0,87; p < 0,0001). Se observó un perfil similar en otros parámetros de control glucémico (glucosa plasmática en ayunas, albúmina glicada y fructosamina).

Efectos sobre la variabilidad glucémica

La variabilidad glucémica y la hiperglucemia crónica sostenida son los principales componentes de la disglucemia en la diabetes. Estudios previos sugirieron que diferentes perfiles farmacodinámicos entre los inhibidores de DPP-4 se han asociado con diferentes efectos sobre la variabilidad glucémica. En este estudio, se diseñó un estudio exploratorio multicéntrico, aleatorizado, controlado con un comparador activo, de grupos paralelos y abierto para evaluar la eficacia sobre la variabilidad glucémica y la seguridad de la terapia de combinación inicial de gemigliptina 50  mg qd versus sitagliptina 100  mg qd, o glimepirida 2  mg qd con metformina en pacientes con DM2 (identificador del estudio: LG-DPCL012, estudio STABLE; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT01890629). La amplitud media de las excursiones glucémicas (MAGE) y la DE de la glucosa se utilizaron para evaluar las fluctuaciones de la glucosa desde el inicio después de 12 semanas de tratamiento. A las 12 semanas, el MAGE fue significativamente menor en los grupos de inhibidores de la DPP-4 (gemigliptina y sitagliptina) que en el grupo de glimepirida (–43,1, –38,3 y –21,7  mg/dL, respectivamente). Además, la desviación estándar de la glucosa media fue significativamente menor en los pacientes tratados con gemigliptina en comparación con los tratados con sitagliptina (P=0,023) y glimepirida (P=0,0058).

Estudios en curso

LG Life Sciences está llevando a cabo varios estudios clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia combinada complementaria con insulina (con o sin metformina) (número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT02831361), para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de dosis fija de gemigliptina y rosuvastatina en pacientes con diabetes tipo 2 y dislipidemia en ensayos clínicos de fase III (número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT02126358), y para evaluar la eficacia y seguridad de la gemigliptina en comparación con la vildagliptina en pacientes rusos con diabetes tipo 2 (número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT02343926).

Véase también

Notas a pie de página

  1. ↑ Lim KS, Kim JR, Choi YJ, Shin KH, Kim KP, Hong JH, Cho JY, Shin HS, Yu KS, Shin SG, Kwon OH, Hwang DM, Kim JA, Jang IJ (octubre de 2008). "Farmacocinética, farmacodinámica y tolerabilidad del inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV LC15-0444 en hombres coreanos sanos: un estudio de fase I, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado por bloques de dosis, de dosis única ascendente". Clin Ther . 30 (10): 1817–30 . doi : 10.1016/j.clinthera.2008.10.013 . PMID 19014837 . 
  2. ↑ Vella, Adrian (2012). "Mecanismo de acción de los inhibidores de DPP-4: nuevas perspectivas" . The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 97 (8): 2626– 2628. doi : 10.1210/jc.2012-2396 . ISSN 0021-972X . PMC 3410278. PMID 22869847 .   
  3. ↑ Kaji K (marzo de 2014). "El inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 atenúa la fibrosis hepática mediante la supresión de las células estrelladas hepáticas activadas en ratas". J. Gastroenterol . 49 (3): 481–91 . doi : 10.1007/s00535-013-0783-4 . PMID 23475323. S2CID 2726091 .  
  4. ↑ Min HS (junio de 2014). "El inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV protege contra la fibrosis intersticial renal en un modelo murino de obstrucción ureteral" . Lab. Invest . 94 (5): 598– 607. doi : 10.1038/labinvest.2014.50 . PMID 24687121 . 
  5. ↑ Gouni-Berthold I (2014). "El papel de los agentes antidiabéticos orales y los miméticos de incretina en pacientes diabéticos tipo 2 con enfermedad del hígado graso no alcohólico" . Curr Pharm Des . 20 (5): 3705–15 . doi : 10.2174/13816128113196660676 . PMID 24040873 . 
  6. ↑ Dutta D, Agarwal A, Maisnam I, Singla R, Khandelwal D, Sharma S (abril de 2021). "Eficacia y seguridad del nuevo inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 gemigliptina en el tratamiento de la diabetes tipo 2: un metaanálisis" . Endocrinol Metab (Seúl) . 36 (2): 374–387 . doi : 10.3803/EnM.2020.818 . PMC 8090470. PMID 33820392 .  

Lecturas adicionales

  • Kim SE, Yi S, Shin KH, Kim TE, Kim MJ, Kim YH, Yoon SH, Cho JY, Shin SG, Jang IJ, Yu KS (enero de 2012). "Evaluación de la interacción farmacocinética entre el inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV LC15-0444 y la pioglitazona en voluntarios sanos" . Int J Clin Pharmacol Ther . 50 (1): 17– 23. doi : 10.5414/cp201568 . PMID 22192641 . 
  • Rhee EJ, Lee WY, Yoon KH, Yoo SJ, Lee IK, Baik SH, Kim YK, Lee MK, Park KS, Park JY, Cha BS, Lee HW, Min KW, Bae HY, Kim MJ, Kim JA, Kim DK, Kim SW (diciembre de 2010). "Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego de fase II que evalúa la dosis óptima, la eficacia y la seguridad de LC 15-0444 en pacientes con diabetes tipo 2". Diabetes Obes. Metab . 12 (12): 1113– 1119. doi : 10.1111/j.1463-1326.2010.01303.x . PMID 20977584. S2CID 25176783 .  
  • Lim KS, Cho JY, Kim BH, Kim JR, Kim HS, Kim DK, Kim SH, Yim HJ, Lee SH, Shin SG, Jang IJ, Yu KS (diciembre de 2009). "Farmacocinética y farmacodinámica de LC15-0444, un nuevo inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, después de dosis múltiples en voluntarios sanos" . Br J Clin Pharmacol . 68 (6): 883–890 . doi : 10.1111/j.1365-2125.2009.03376.x . PMC 2810799. PMID 20002082 .  
  • Gemigliptina . Portal de información farmacológica . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 28 de agosto de 2023.