George Billman

Billman desarrolló una técnica para inducir fibrilación ventricular fatal en perros en el laboratorio de H. Lowell Stone a partir de 1980, y la utilizó y perfeccionó durante los siguientes 25 años. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Posteriormente, el modelo fue descrito como "un elegante modelo in vivo de muerte súbita cardíaca" por el cardiólogo Michel de Lorgeril et al. ^{[ 10 ] : 228} y como "un modelo canino altamente confiable de muerte súbita cardíaca" por el fisiólogo Alexander Leaf et al. ^{[ 11 ] : 130} El modelo se describe en el manual de Springer de procedimientos confiables para probar los efectos potenciales de nuevos fármacos candidatos en la sección antiarrítmica. ^{[ 8 ]}

En el procedimiento, la arteria coronaria principal anterior izquierda se bloquea quirúrgicamente y se coloca un manguito hidráulico alrededor de la arteria coronaria circunfleja izquierda, lo que permite bloquear la arteria a demanda. Los experimentos se llevan a cabo después de un mes de recuperación y entrenamiento en cinta rodante. ^{[ 11 ] : 130} Bajo el estrés del ejercicio combinado con el bloqueo de las arterias, el 50-60% de los perros entran en fibrilación ventricular fatal en 2 minutos. ^{[ 6 ] [ 12 ]} Estos perros se etiquetan como susceptibles, mientras que el otro 40-50% se etiqueta como resistente. ^{[ 13 ]} Los perros que entran en FV son desfibrilados , lo que permite el estudio repetido de los mismos animales. Con el tiempo, los resultados iniciales (fibrilación o no fibrilación) han demostrado ser reproducibles en un 92%, lo que permite la prueba precisa de posibles agentes antiarrítmicos. ^{[ 6 ]}

Este modelo de muerte súbita cardíaca ha aportado información importante sobre la cardiopatía isquémica . ^{[ 13 ]} El estudio inicial que utilizó esta técnica, publicado en 1982, halló que la disminución de la sensibilidad del barorreflejo se asociaba con un mayor riesgo de fibrilación ventricular. Esta fue la primera vez que se observó que una respuesta autonómica tenía valor pronóstico. La misma asociación fue demostrada en humanos por Kleiger et al. en 1987 y demostrada de forma definitiva en perros en 1988 por Schwartz, Billman et al. ^{[ 6 ]} . Con base en estos hallazgos, se llevó a cabo un amplio estudio clínico (Tono y reflejos autonómicos después del infarto de miocardio). El estudio, con 1284 pacientes, confirmó plenamente la sensibilidad del barorreflejo como un predictor válido de muerte súbita y no súbita tras un infarto de miocardio (IM). ^{[ 6 ]}

El modelo de muerte súbita cardíaca (MSC) de Billman también ha demostrado que la muerte súbita no es una función directa del grado de infarto de miocardio y que la ganancia del barorreflejo disminuye durante el infarto. Los perros resistentes muestran una frecuencia cardíaca reducida durante la isquemia, mientras que los perros susceptibles muestran una frecuencia cardíaca aumentada (más allá de la inducida por el ejercicio). Al revisar los hallazgos, el fisiólogo Dwain L. Eckberg escribió que el modelo "parece ser extremadamente relevante" para los pacientes humanos con riesgo de muerte súbita cardíaca. ^{[ 13 ]}

Según un artículo de revisión de Billman de 1990, la cocaína tiene dos efectos circulatorios principales: un aumento de la estimulación simpática y la inhibición de los canales iónicos cardíacos , que provocan diversos problemas cardíacos. La droga también causa un aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial. En un artículo de revisión de 1995, indicó que entre los efectos secundarios resultantes se incluyen arritmia, vasoespasmo coronario , infarto de miocardio y fibrilación ventricular. ^{[ 14 ]}

En 1994, Billman utilizó su modelo de muerte súbita cardíaca (MSC) para probar la capacidad de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 para prevenir arritmias fatales. En la prueba, a ocho perros susceptibles a la fibrilación ventricular se les administró una infusión directa de aceite de pescado . Siete de los ocho no presentaron FV durante la prueba. Cinco de los cinco animales que fueron sometidos a una segunda prueba de control (es decir, sin tratamiento) presentaron FV. El efecto observado probablemente se debió a una combinación de interacción química directa en la membrana de la célula cardíaca y una frecuencia cardíaca reducida causada por los omega-3. ^{[ 15 ] [ 16 ]} El estudio fue recogido por un columnista de distribución nacional y, por lo tanto, reportado en varios medios de comunicación populares. ^{[ 16 ]} Estudios de seguimiento en 1997 y 1999 confirmaron los resultados ( P <0,005) y encontraron que tanto el ácido eicosapentaenoico como el ácido docosahexaenoico (presentes en el aceite de pescado), así como el ácido α-linolénico (presente en el aceite vegetal), tienen efectos antiarrítmicos. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}

Otros investigadores han demostrado que el mismo efecto ocurre en humanos. El trabajo más reciente de Billman se ha centrado en descubrir los mecanismos bioquímicos de los efectos antiarrítmicos de los ácidos grasos omega-3 y en si se puede obtener la misma protección a través de los ácidos grasos omega-3 de la dieta. ^{[ 20 ]} Una revisión de la investigación de 2003 sugirió que el efecto se debía a las propiedades electrofisiológicas de los omega-3 libres en el sarcolema . Los ácidos grasos de la dieta se incorporan a los fosfolípidos de la membrana y luego se liberan durante la isquemia , lo que sugiere un posible mecanismo por el cual el músculo cardíaco es más resistente al desarrollo de arritmia bajo estrés. ^{[ 10 ]} Sin embargo, los ensayos clínicos a gran escala de omega-3 de la dieta no han sido concluyentes, ya que algunos estudios encontraron una reducción significativa en la muerte súbita cardíaca y otros no encontraron ningún efecto. Un metaanálisis realizado en 2014 halló una reducción estadísticamente significativa de la muerte súbita cardíaca ( odds ratio (OR) 0,86; intervalo de confianza (IC) 0,76 a 0,98), mientras que un metaanálisis de 2013, utilizando un conjunto de datos diferente, halló una reducción no estadísticamente significativa (OR 0,82; IC 0,60 a 1,21). ^{[ 21 ] [ 22 ]}

Los experimentos de Billman han sido objeto de protestas por parte de activistas por los derechos de los animales. ^{[ 23 ] [ 24 ]} En 2007, un grupo local conocido como Protect Our Earth's Treasures, impulsado por la aprobación de la Universidad Estatal de Ohio para el uso de hasta 120 perros adicionales, protestó contra la investigación de Billman. Específicamente, se opusieron al bloqueo quirúrgico de las arterias en el modelo de muerte cardíaca súbita de Billman y a la posterior eutanasia de los animales sobrevivientes para estudios futuros. ^{[ 23 ]} En abril de 2009, PETA , que durante mucho tiempo había cuestionado las técnicas de Billman, presentó quejas formales ante el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos y la Oficina de Bienestar de los Animales de Laboratorio de los NIH. Alegaron que estaba realizando experimentos redundantes y utilizando técnicas innecesariamente crueles. ^{[ 24 ]} La Universidad Estatal de Ohio afirmó que las afirmaciones de PETA "tergiversaban gravemente y desestimaban severamente el mérito científico y el potencial beneficio para la salud pública de este trabajo". ^{[ 20 ]} Dos investigaciones federales no encontraron evidencia de irregularidades, ^{[ 25 ]} pero PETA continuó haciendo campaña contra los experimentos. ^{[ 25 ] [ 26 ]} En 2010, la Universidad Estatal de Ohio emitió una carta abierta en respuesta a las continuas cartas de protesta. En la declaración, la OSU afirmó que PETA estaba engañando al público al decir que la investigación de Billman estaba investigando el hecho "obvio" de que "el ejercicio fortalece el corazón" cuando en realidad la investigación intentaba comprender los mecanismos bioquímicos y celulares que conducen a la muerte súbita cardíaca. ^{[ 26 ]}

Billman recibió un premio para nuevos investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) entre 1983 y 1986. ^{[ 2 ]} Fue investigador principal en subvenciones R01 de los NIH a partir de 1986, 1995, 2002 y 2007, y en una subvención R01 del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas a partir de 1990. ^{[ 2 ] [ 5 ]} También ha dirigido estudios financiados por Hoffmann-La Roche , Merck y Sanofi-Aventis. ^{[ 2 ]}

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