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Articulo de referencia

Gerhard Domagk

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Gerhard Johannes Paul Domagk ( pronunciación alemana: [ ˈɡeːɐ̯haʁt ˈdoːmak ]ⓘ ; 30 de octubre de 1895 – 24 de abril de 1964) fue unpatólogoybacteriólogo.

Se le atribuye el descubrimiento de la sulfonamidochrisoidina (KL730) como antibiótico , por el cual recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1939. El fármaco se convirtió en el primer antibiótico disponible comercialmente y se comercializó bajo la marca Prontosil . [ 3 ] [ 4 ]

Mientras trabajaba en el departamento de patología de la Universidad de Münster , Domagk fue invitado a unirse a la sucursal de IG Farben en Elberfeld (más tarde Wuppertal ) en 1927. Su función era probar compuestos químicos preparados en el laboratorio de IG Farben para identificar posibles fármacos. Un nuevo compuesto sintetizado por Fritz Mietzsch y Joseph Klarer, un derivado de benceno de un colorante azoico con un grupo sulfonamida como cadena lateral , demostró tener actividad antibacteriana contra la bacteria humana Streptococcus pyogenes . En 1935, la única hija de Domagk, Hildegarde, se lesionó y contrajo una infección estreptocócica . En un intento desesperado por salvar el brazo de su hija de la amputación y su vida, Domagk utilizó el nuevo compuesto, que finalmente curó la infección. Con el nombre comercial de Prontosil, el nuevo fármaco se convirtió en el primer antibiótico disponible comercialmente para infecciones bacterianas.

Domagk fue elegido para recibir el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1939 "por el descubrimiento de los efectos antibacterianos del prontosil" [ 5 ] , pero el gobierno nazi le prohibió recibir el galardón. En 1947, tras la caída de la Alemania nazi, se le entregó oficialmente el diploma Nobel y pronunció el discurso de aceptación del premio. [ 6 ]

Biografía

Domagk nació en Lagow , Brandeburgo , Imperio Alemán (actualmente Polonia ). Su padre, Paul Richard Domagk, era maestro de escuela. Tenía un hermano mayor, Erich, que falleció en la infancia, y una hermana menor, Charlotte. Cuando tenía cinco años, en 1900, su padre fue trasladado a Sommerfeld (actualmente Lubsko , Polonia). Ingresó inmediatamente en la Escuela Bismarck, donde completó la educación primaria en 1910. Posteriormente, asistió a la Escuela Herzog-Heinrich en Liegnitz, donde finalizó la educación secundaria en 1914. [ 7 ]

Domagk ingresó en la Universidad de Kiel en 1914 para estudiar medicina. Al estallar la Primera Guerra Mundial , la universidad cerró y regresó a Sommerfeld. Se unió al Regimiento de Granaderos 7 alemán como voluntario junto con 15 de sus antiguos compañeros de escuela. En su primera experiencia bélica en Flandes en octubre de 1914, escapó por poco de la muerte, mientras que 11 de sus compañeros murieron. Fue trasladado al frente oriental en Polonia en diciembre de 1914, donde recibió un disparo en la cabeza. [ 8 ] Fue transportado a Lichterfelde, cerca de Berlín, donde se recuperó de la herida. Allí recibió formación como auxiliar médico. En mayo de 1915, se reincorporó al frente oriental como médico. Recordó los horrores y el sufrimiento, especialmente las infecciones, en los campos de batalla, diciendo: «Esas horribles impresiones me persiguieron durante toda mi vida y me hicieron pensar en cómo podría tomar medidas contra las bacterias... Entonces juré, en caso de regresar a casa con vida, trabajar y trabajar para hacer una pequeña contribución a la solución de ese problema». [ 9 ]

Al finalizar la guerra en noviembre de 1918, Domagk retomó sus estudios de medicina en Kiel. Su tesis doctoral, titulada Beeinflussung der Kreatininausscheidung durch Muskelarbeit [ 10 ] ( Influencia de la excreción de creatinina en la orina a través de la actividad muscular ) [ 11 ] , fue dirigida por Max Buerger y con ella obtuvo su título en 1921. [ 12 ] Entre 1922 y 1923, trabajó como asistente de Georg Hoppe-Seyler en Kiel. [ 11 ]

En 1923, conoció a Walter Gross, director del Instituto de Patología de la Universidad de Greifswald , en la conferencia de la Sociedad Alemana de Patología en Leipzig. Gross quedó impresionado con él y lo nombró médico adjunto en Greifswald. [ 12 ] Apoyó la investigación de Domagk sobre la fagocitosis, un proceso inmunitario descubierto por el zoólogo ruso Elie Metchnikoff , hasta el punto de permitir el uso excesivo de electricidad, luces fotográficas constantes y la libre circulación de ratones de experimentación, todo lo cual enfureció al conserje. La tesis de Domagk "Destrucción de enfermedades infecciosas a través del reticuloendotelio y el desarrollo de amiloide", [ 11 ] publicada en 1924 en Virchows Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medizin (ahora Virchows Archiv ) [ 13 ] fue considerada un criterio digno para el ascenso a catedrático. Sin embargo, Gross fue nombrado profesor en la Universidad de Münster e invitó a Domagk a unirse a él como profesor en su propuesto Departamento de Patología Experimental. [ 14 ]

En 1925, se casó con Gertrude Strube, quien en ese entonces era asesora de la Cámara de Comercio Alemana en Basilea. [ 15 ] Posteriormente tuvieron tres hijos y una hija. [ 11 ]

En Münster, Domagk sintió que el nuevo departamento no prosperaba como esperaba y que su salario era insuficiente. La filial de IG Farben en Elberfeld (más tarde Wuppertal ) se fijó en él y le ofreció dirigir su instituto de patología experimental. Cuando informó de esta oportunidad a las autoridades universitarias en julio de 1927, y de que se quedaría si al menos le daban un puesto de profesor asociado, nunca recibió respuesta. Tomó una licencia sabática de dos años sin sueldo y decidió aceptar la oferta de IG Farben en 1929. [ 16 ] Sin embargo, otra fuente afirma que se unió a IG Farben en 1927. [ 11 ]

Domagk fue nombrado director del Instituto de Patología y Bacteriología y comenzó a trabajar en los laboratorios de IG Farben en Wuppertal, donde continuó los estudios de Josef Klarer y Fritz Mietzsch, basados ​​en trabajos de Paul Ehrlich , sobre el uso de colorantes , por aquel entonces un producto principal de la empresa, como antibióticos . Posteriormente, centró su atención en la tuberculosis y la quimioterapia . Permaneció en ese cargo hasta su jubilación en 1961. [ 11 ]

Junto con Albert Einstein , Domagk fue uno de los patrocinadores de la Convención Mundial de los Pueblos (CMP), también conocida como Asamblea Constituyente Mundial de los Pueblos (ACMP), que tuvo lugar en 1950-51 en el Palacio Electoral de Ginebra , Suiza. [ 17 ] [ 18 ]

Domagk murió de un ataque al corazón en su villa en el pueblo de Burgberg, en la Selva Negra, cerca de Königsfeld, Schwarzwald . [ 19 ] Era cristiano. [ 20 ] [ 21 ]

Logros

Tubo de comprimidos de Prontosil disponible en Alemania entre 1935 y 1950.

Prontosil

La responsabilidad de Domagk en IG Farben era probar los nuevos compuestos, colorantes químicos , para actividades antimicrobianas. Werner Schulemann, Friedrich Mietzsch, Hans Mauss y Joseph Klarer fueron en gran parte responsables de proporcionar un suministro continuo de productos químicos para ser examinados. [ 22 ] Desde finales del siglo XIX, se descubrió que los colorantes azoicos , desarrollados y utilizados para colorear textiles y otros materiales, tenían propiedades medicinales contra las infecciones. Por ejemplo, el biólogo alemán Paul Ehrlich usó azul de metileno , un tipo de colorante azoico, para matar parásitos de la malaria en animales de experimentación, y curó a dos personas de malaria en 1891. Más tarde, Ehrlich y sus estudiantes descubrieron que algunos colorantes azoicos eran efectivos contra la enfermedad del sueño africana . [ 23 ] En 1913, P. Eisenberg descubrió que otro colorante azoico, la crisoidina, podía matar bacterias y podía usarse como desinfectante. [ 24 ] [ 25 ] Siguiendo estas pistas, IG Farben se dedicó a estudiar y modificar químicamente los colorantes azoicos para posibles medicamentos. [ 23 ]

Desarrollo

A principios de la década de 1930, Mietzsch y Klarer sintetizaron un derivado de benceno de un colorante azoico, químicamente relacionado con (un análogo de) la crisoidina. [ 26 ] El compuesto presentaba la adición de un grupo sulfonamida como cadena lateral, convirtiéndose así en sulfamidocrisoidina. Sospechaban que un componente químico único del grupo sulfonamida en el nuevo colorante podría ser un posible fármaco; como predijo Mietzsch: "[Las partes de sulfonamida eran] los sustituyentes adecuados en las posiciones adecuadas en el grupo azo". [ 22 ] El compuesto fue entonces etiquetado como KL730 (KL por Klarer). IG Farben recibió una patente alemana para el nuevo compuesto en 1932. [ 27 ]

Se desconoce la fecha exacta de síntesis. [ 26 ] Un relato que afirma que el líder de IG Farben, Heinrich Hörlein, sugirió el uso del grupo azufre en los colorantes azoicos "en algún momento de 1932" [ 28 ] podría no ser cierto, ya que IG Farben recibió la patente de la primera sulfamidocrisoidina modificada el 7 de noviembre de 1931. [ 29 ] El otro compuesto relacionado recibió la patente en diciembre de 1932. [ 27 ] Los experimentos iniciales en 1931 indicaron un efecto antibacteriano deficiente contra los cultivos bacterianos. En ese momento se desconocía que el componente activo de Prontosil era la sulfonamida y no el grupo azo, como se esperaba. Además, las sulfonamidas por sí solas no eran antibacterianas, sino que solo se convertían en fármaco activo después de su metabolismo dentro del cuerpo. Por eso, las primeras pruebas ( in vitro ) en cultivos bacterianos fracasaron. [ 27 ]

Descubrimiento de actividad antibacteriana

A principios de 1931, [ 29 ] Domagk probó inmediatamente el compuesto en ratones que tenían una infección bacteriana y descubrió que era eficaz contra las bacterias Gram positivas. [ 30 ] Designó un código para el compuesto D 4145 (D de Domagk). [ 28 ] Indujo una infección en el abdomen ( peritonitis ) de ratones utilizando especímenes clínicos (aislamientos) de Streptococcus pyogenes . En el primer experimento, infectó a 26 ratones inyectándoles la bacteria, e inyectó una dosis única de Prontosil a 12 de los ratones infectados, mientras que los 14 restantes simplemente se mantuvieron infectados (como controles ) sin tratamiento con Prontosil. Todos los ratones inyectados con Prontosil sobrevivieron, lo que significa que se curaron de la infección estreptocócica, [ 22 ] [ 31 ] mientras que los 14 ratones no tratados murieron al cuarto día del experimento. [ 26 ] Hubo varias pruebas experimentales más y un ensayo clínico en el que un niño se curó de una infección estreptocócica en 1933. [ 22 ] En febrero de 1935, Domagk informó sobre sus experimentos en la revista Deutsche Medizinische Wochenschrift como "Ein Beitrag zur Chemotherapie der bakteriellen Infektionen" ("Una contribución a la quimioterapia de las infecciones bacterianas"). [ 32 ] [ 27 ]

En aquel entonces, no existía cura médica para la infección estreptocócica, y las partes del cuerpo infectadas debían extirparse quirúrgicamente para prevenir una mayor propagación de la infección. [ 33 ] Esta práctica aún se mantiene cuando la infección ha causado daños tisulares graves, incluso después de que se disponga de antibióticos. [ 34 ] En un incidente notable, la hija de seis años de Domagk, Hildegarde, se lesionó con una aguja de coser mientras hacía adornos navideños el 4 de diciembre de 1935. [ 35 ] [ 36 ] Se cayó por las escaleras y se clavó la aguja en la mano, y la aguja rota se le quedó incrustada en la muñeca. La aguja fue extraída en un hospital. Sin embargo, al día siguiente desarrolló una inflamación grave y fiebre. Como relató Domagk:

Cuando se cambió el vendaje unos días después, se observó una marcada hinchazón en la mano y, a pesar de la retirada de todos los puntos, la fiebre continuó subiendo rápidamente. A pesar de las numerosas incisiones, el flemón inflamatorio se extendió a la axila. Se produjo un grave empeoramiento del estado general y mareos, por lo que estábamos muy preocupados por el niño. Dado que no era posible una nueva intervención quirúrgica, solicité permiso al cirujano tratante para utilizar Prontosil, tras haber confirmado mediante cultivo que los estreptococos eran la causa de la enfermedad. [ 35 ]

Tras realizar 14 incisiones, el médico sugirió que la única forma de salvar a Hildegarde era amputarle el brazo. Sin embargo, Hildegarde se recuperó tras el tratamiento con Prontosil y se le salvó el brazo. [ 27 ]

Para 1935, Mietzsch y Klarer habían preparado dos formas del compuesto: una poco soluble en agua y otra altamente soluble. Al compuesto soluble en agua se le dio el nombre de Streptozon (específicamente Streptozon S, por la sal sódica soluble) en honor a la bacteria con la que se experimentó originalmente, y al menos soluble en agua se le llamó Prontosil (específicamente Prontosil rubrum). [ 37 ] Prontosil se utilizó como nombre común para ambos y como nombre comercial del fármaco después de 1935. Domagk solo había utilizado el tipo Streptozon. [ 38 ] Informó sobre el desarrollo del fármaco y su aplicación en humanos en el artículo "Chemotherapie der streptokokken-infektionen" ("Quimioterapia de la infección por estreptococos") en el número de octubre de Klinische Wochenschrift (más tarde Journal of Molecular Medicine ) . [ 39 ]

Confirmación

La primera investigación independiente fue realizada por el médico inglés Leonard Colebrook en el Hospital de Maternidad Queen Charlotte de Londres. Inmediatamente después de leer el artículo de Domagk, en 1935, Colebrook repitió los experimentos en ratones utilizando tanto Streptozon soluble como la forma menos soluble y descubrió que Streptozon era más eficaz, pero solo contra bacterias específicas que causaban fiebre puerperal . [ 40 ] [ 41 ] Sin embargo, encontró un efecto secundario grave: los ratones supervivientes desarrollaron graves daños renales . Esto lo disuadió de realizar ensayos clínicos en humanos, pero conoció a una mujer que estaba gravemente enferma de fiebre puerperal. Sin otras opciones de tratamiento, le administró Streptozon, que curó a la mujer en un par de días. Volvió a probar el fármaco en otra mujer con el mismo resultado, ante lo cual comentó: «Casi de inmediato hubo un cambio sorprendente y muy gratificante». [ 31 ] Junto con Méave Kenny, trató a 64 mujeres e informó sobre los experimentos y ensayos clínicos en 1936. [ 38 ] La aplicación médica pronto fue respaldada por otros casos clínicos y Prontosil se convirtió en el principal antibiótico durante la década siguiente. [ 27 ]

Las sulfonamidas tuvieron una eficacia antibacteriana revolucionaria para su época, superando la terapia con fagos , pero posteriormente fueron reemplazadas por la penicilina , que mostró mejores efectos y menos efectos secundarios (las sulfonamidas pueden causar cálculos renales y alteraciones en la médula ósea ). Sin embargo, el trabajo de Domagk sobre las sulfonamidas condujo finalmente al desarrollo de los fármacos antituberculosos tiosemicarbazona e isoniazida , que ayudaron a frenar la epidemia de tuberculosis que asoló Europa tras la Segunda Guerra Mundial . Aunque Prontosil perdió popularidad después de la década de 1960, sus derivados se siguen utilizando en diversas infecciones bacterianas y virales, [ 42 ] especialmente en el tratamiento de quemaduras e infecciones del tracto urinario. [ 43 ]

Zephirol

En 1932, Domagk descubrió el uso potencial del cloruro de bencildimetildodecilamonio como un potente agente antimicrobiano. Tras una serie de pruebas con diferentes bacterias, lo publicó en 1935 como desinfectante, denominándolo Zephirol. [ 44 ] Domagk explicó cómo la aplicación de Zephirol sobre la piel, por ejemplo, antes de ponerse guantes durante una cirugía, podía prevenir infecciones. [ 45 ] Esto condujo a una comercialización exitosa como desinfectante común. Este fue el descubrimiento de los cuaternarios , [ 46 ] sustancias químicas que posteriormente se utilizan en diversas aplicaciones de consumo, incluyendo como antimicrobianos generales (como detergentes y desinfectantes ), suavizantes de telas y acondicionadores para el cabello . [ 47 ] [ 48 ]

Terapia contra el cáncer

Desde 1936, Domagk también se centró en el tratamiento del cáncer. [ 49 ] En 1956, informó del desarrollo exitoso de un fármaco anticancerígeno al que denominó E-39 (E por etilenimina quinonas). [ 19 ] Demostró que el compuesto podía destruir células cancerosas como el sarcoma de Yoshida, el carcinoma de Ehrlich y el sarcoma de Crocker en ratones, y el carcinoma de Walker en ratas. [ 50 ] [ 51 ] Era consciente de que se requerirían fármacos de precisión para atacar cánceres específicos, como señaló:

En terapia, al menos por ahora, tendremos que conformarnos con cierto equilibrio entre las células del cuerpo y las células tumorales, aunque el tumor no pueda eliminarse por completo. Nos daremos por satisfechos si logramos ralentizar su crecimiento, para así prolongar la vida del paciente en condiciones tolerables. [ 52 ]

Aunque el fármaco no llegó a utilizarse como tratamiento oncológico de prescripción, se continuó investigando [ 53 ] [ 54 ] y varios compuestos relacionados aún se encuentran en estudios experimentales. [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]

Premio Nobel y cuestiones

En 1939, Domagk fue seleccionado por la Fundación Nobel para recibir el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por el descubrimiento del Prontosil como antibiótico, el primer fármaco disponible comercialmente eficaz contra las infecciones bacterianas . Sin embargo, el gobierno nazi le prohibió asistir a la ceremonia de entrega del premio. Esto se debió a que Carl von Ossietzky , un pacifista antinazi declarado, había ganado el Premio Nobel de la Paz en 1935, lo que había enfurecido al gobierno nazi alemán . Ossietzky fue encarcelado y murió en un campo de concentración. En 1937, Adolf Hitler emitió un decreto oficial que prohibía a los ciudadanos alemanes aceptar los Premios Nobel. [ 11 ] [ 58 ]

El 27 de octubre de 1939, Domagk recibió un telegrama del rector del Instituto Karolinska de Estocolmo informándole de que iba a recibir el Premio Nobel. Informó al rector de la Universidad de Münster, Walter Mevius, quien inmediatamente presentó una petición a las autoridades alemanas para que se le permitiera recibir el premio. El propio Domagk escribió a la Oficina del Führer del NSDAP , el cuartel general de Hitler, que si se le permitía recibir el premio, donaría 100.000 marcos alemanes para la causa de la guerra. [ 11 ] El 17 de noviembre, fue arrestado por la Gestapo , que lo detuvo durante una semana. [ 59 ] [ 60 ] [ 58 ] Fue liberado tras comprobarse su apoyo al nacionalsocialismo alemán y su lealtad política. Sin embargo, se le indicó que debía comunicarse con el Instituto Karolinska únicamente a través de departamentos gubernamentales como el Ministerio de Educación o el Ministerio de Asuntos Exteriores, y se vio obligado a rechazar el premio. [ 11 ] Se anunció oficialmente en Berlín que Domagk había "rechazado con bastante pesar" el premio. [ 19 ]

Dos años después del fin de la Segunda Guerra Mundial y del régimen nazi, la Fundación Nobel otorgó la medalla Nobel y un diploma a Domagk en 1947. Sin embargo, el premio monetario no se entregó, ya que había sido devuelto a la fundación. [ 30 ]

Premios y distinciones

Domagk fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1939. Ese mismo año, también recibió el Premio Cameron de Terapéutica de la Universidad de Edimburgo . En 1941 , el Reino de Italia le otorgó la Medalla Paterno (Roma), así como el Reino de Hungría la Medalla y el Premio Von Klebelsberg . En 1942, ingresó en la Academia Alemana de Ciencias Leopoldina .

Después de la guerra, en 1947, Domagk finalmente pudo recibir su Premio Nobel, [ 61 ] pero no la parte monetaria del premio debido al tiempo transcurrido. En 1951, fue uno de los siete Premios Nobel que asistieron a la 1.ª Reunión de Premios Nobel de Lindau . [ 62 ] Recibió el El Soleil del Perú en 1952, el Pour le mérite für Wissenschaften und Künste en 1952, el Civil de Sanidad español en 1953, el del Lobertador de la República de Venezuela en 1957, la Medalla del Sol Naciente de 2.ª clase de Japón en 1960, la Gran Cruz con Estrella de la Orden del Mérito de la República Federal de Alemania en 1955. En 1952, fue elegido presidente de la Sociedad Alemana de Patología. [ 11 ]

Domagk se convirtió en miembro extranjero de la Royal Society en 1959; su breve biografía fue publicada por la Royal Society en 1964. [ 2 ] [ 58 ]

El parque público Domagkpark y la calle Domagkstraße, en Múnich, llevan el nombre de Domagk. En Münster, se creó en 1961 una fundación de investigación llamada Krebsforschung Professor Dr. Gerhard Domagk (Profesor de Investigación del Cáncer Dr. Gerhard Domagk) y, en la Universidad de Münster, el Instituto de Patología Gerhard Domagk. [ 11 ]

Referencias

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  8. ↑ Grundmann, Ekkehard (2004). Ibídem . LIT Verlag Münster. págs. 12 y 13. ISBN  978-3-8258-6164-3.
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  • Biografía en Bayer