Prontosil

Prontosil es un fármaco antibacteriano del grupo de las sulfonamidas . Tiene un efecto relativamente amplio contra los cocos grampositivos , pero no contra las enterobacterias . Fue uno de los primeros fármacos antimicrobianos y se utilizó ampliamente a mediados del siglo XX, pero hoy en día se utiliza poco porque ahora existen mejores opciones. El descubrimiento y desarrollo de este primer fármaco de sulfonamida abrió una nueva era en la medicina ^[1], porque amplió enormemente el éxito de la quimioterapia antimicrobiana en una época en la que muchos médicos dudaban de su potencial todavía en gran medida sin explotar. En ese momento, los limpiadores desinfectantes y el cuidado tópico de heridas antisépticas se usaban ampliamente, pero había muy pocos fármacos antimicrobianos para usar de forma segura dentro de cuerpos vivos. Los antibióticos derivados de microbios, de los que se depende mucho hoy en día, aún no existían. Prontosil fue descubierto en 1932 ^[2] por un equipo de investigación de los Laboratorios Bayer del conglomerado IG Farben en Alemania dirigido por Gerhard Domagk . Domagk recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1939 por ese descubrimiento. ^[3]

El nombre en mayúsculas "Prontosil" es el nombre comercial de Bayer; los nombres comunes incluyen sulfamidochrysoïdine, rubiazol, prontosil rubrum, prontosil flavum, aseptil rojo, estreptocida y clorhidrato de sulfamidochrysoïdine. Debido a que el medicamento es anterior al sistema moderno de nomenclatura de medicamentos , que garantiza que los nombres comunes sean bien conocidos desde el inicio de la comercialización, generalmente era conocido entre el público solo por su nombre comercial, y el nombre comercial fue el origen de algunos de los nombres comunes (como también sucedió con " aspirina ").

Este compuesto fue sintetizado por primera vez por los químicos de Bayer Josef Klarer y Fritz Mietzsch como parte de un programa de investigación diseñado para encontrar colorantes que pudieran actuar como fármacos antibacterianos en el cuerpo. La molécula fue probada y a fines del otoño de 1932 Gerhard Domagk , quien posteriormente recibió el Premio Nobel de Medicina en 1939 , descubrió que era eficaz contra algunas infecciones bacterianas importantes en ratones. Prontosil fue el resultado de cinco años de pruebas que involucraron miles de compuestos relacionados con colorantes azoicos .

El resultado crucial de la prueba (en un modelo murino de infección sistémica por Streptococcus pyogenes ) que estableció preliminarmente la eficacia antibacteriana de Prontosil en ratones data de fines de diciembre de 1931. IG Farben presentó una solicitud de patente alemana sobre su utilidad médica el 25 de diciembre de 1932. ^[4] La síntesis del compuesto había sido reportada por primera vez por Paul Gelmo , un estudiante de química que trabajaba en la Universidad de Viena en su tesis de 1909, aunque no se había dado cuenta de su potencial médico.

La sal sódica de sulfonamidocrysoidina, fácilmente soluble en agua, que produce una solución de color rojo burdeos y que fue registrada como Prontosil Solubile, fue investigada clínicamente entre 1932 y 1934, primero en el hospital cercano de Wuppertal -Elberfeld dirigido por Philipp Klee, y luego en el Hospital Universitario de Düsseldorf . Los resultados se publicaron en una serie de artículos en la edición del 15 de febrero de 1935 de la entonces preeminente revista científica médica alemana, Deutsche Medizinische Wochenschrift , ^[5] y fueron recibidos inicialmente con cierto escepticismo por una comunidad médica empeñada en la vacunación y la inmunoterapia cruda . ^{[ aclaración necesaria ]}

Leonard Colebrook lo introdujo como cura para la fiebre puerperal . ^[6] A medida que se empezaron a informar impresionantes éxitos clínicos con Prontosil en toda Europa, y especialmente después de un tratamiento ampliamente publicado en 1936 ^[7] de Franklin Delano Roosevelt, Jr. ^[8] (un hijo del presidente estadounidense Franklin D. Roosevelt ), la aceptación fue rápida y docenas de equipos de química medicinal se propusieron mejorar Prontosil.

A finales de 1935, trabajando en el Instituto Pasteur de París en el laboratorio del Dr. Ernest Fourneau , Jacques y Thérèse Tréfouël , el Dr. Daniel Bovet y Federico Nitti descubrieron que el Prontosil se metaboliza a sulfanilamida (para-aminobencenosulfonamida), una molécula mucho más simple e incolora, reclasificando al Prontosil como un profármaco . ^[9] Prontalbin se convirtió en la primera versión oral de sulfanilamida de Bayer, que en realidad había obtenido una patente alemana sobre sulfanilamida ya en 1909, sin darse cuenta de su potencial médico en ese momento. ^[10]

Se ha argumentado que IG Farben pudo haber hecho su descubrimiento revolucionario con la sulfanilamida en 1932 pero, reconociendo que no sería patentable como antibacteriano, había pasado los siguientes tres años desarrollando Prontosil como un compuesto nuevo y, por lo tanto, más fácilmente patentable. ^[11] Sin embargo, el Dr. Bovet, que recibió un Premio Nobel de Medicina y uno de los autores del descubrimiento francés, escribió en 1988: "Hoy tenemos la prueba de que los químicos de Elberfeld desconocían las propiedades de la sulfanilamida en el momento de nuestro descubrimiento y que fue por nuestra comunicación que se enteraron. Para convencerse de ello, basta con examinar atentamente los informes mensuales de trabajo de Mietzsch y Klarer durante los años 1935-1936 y especialmente el Libro de registro de Gerhard Domagk : la fórmula de la sulfamida está consignada allí -sin comentarios- no antes de enero de 1936". ^[12]

El Dr. Alexander Ashley Weech (1895-1977), un pediatra pionero, mientras trabajaba en el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia (en el Hospital de Bebés de Nueva York afiliado) trató al primer paciente en los Estados Unidos con un antibiótico (sulfanilamida; prontosil) en 1935, lo que condujo a una nueva era de la medicina al otro lado del Atlántico. ^[13] El Dr. Weech investigó el trabajo de Domagk, ^[5] tradujo el artículo alemán, ^[14] y "estaba tan intrigado por [los] experimentos y por los tres artículos clínicos que acompañaban al Prontosil que se puso en contacto con una casa farmacéutica, obtuvo un suministro del medicamento y procedió a tratar a una paciente [una hija de un colega ^[15] ] que tenía una enfermedad estreptocócica grave". ^[16] El Dr. Perrin Long y la Dra. Eleanor Bliss de la Universidad Johns Hopkins comenzaron más tarde su trabajo pionero sobre el prontosil y la sulfanilamida, lo que condujo a la producción a gran escala de este nuevo tratamiento que salvó las vidas de millones de personas con infecciones bacterianas sistémicas. ^{[13] [17]}

La sulfanilamida era barata de producir y (debido a la temprana fecha de su patente de composición original, que no hacía referencia a un uso médico) ya no estaba protegida por patente cuando se hicieron públicas por primera vez sus propiedades antibacterianas. Como la fracción de sulfanilamida también era fácil de unir a otras moléculas, los químicos pronto dieron lugar a cientos de fármacos de sulfonamida de segunda generación. Como resultado, Prontosil no logró obtener los beneficios en el mercado que esperaba Bayer. Aunque rápidamente fue eclipsado por estos nuevos " fármacos de sulfamida " y, a mediados de la década de 1940 y durante la de 1950, por la penicilina y otros antibacterianos que demostraron ser más eficaces contra más tipos de bacterias, Prontosil permaneció en el mercado hasta la década de 1960. El descubrimiento de Prontosil marcó el comienzo de la era de los fármacos antibacterianos y tuvo un profundo efecto en la investigación farmacéutica, las leyes sobre fármacos y la historia de la medicina.

Las combinaciones de sulfamidas y trimetoprima ( cotrimoxazol ) todavía se utilizan ampliamente contra infecciones oportunistas en pacientes con SIDA, infecciones urinarias y en el tratamiento de quemaduras. Sin embargo, en muchas otras situaciones, las sulfamidas han sido reemplazadas por antibacterianos betalactámicos .