Gerhard Wagner (físico)

Gerhard Wagner (nacido en 1945) es un físico germano-estadounidense. Actualmente es profesor titular de Química Biológica y Farmacología Molecular en la Facultad de Medicina de Harvard , y es miembro electo de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia , la Academia Nacional de Ciencias Leopoldina de Alemania , la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias , la Academia Nacional de Ciencias y la Sociedad Internacional de Resonancia Magnética . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

Wagner es considerado uno de los pioneros en la espectroscopia de resonancia magnética nuclear biológica (Bio-NMR) y su investigación se ha centrado en la estructura, la dinámica y la estabilidad de las proteínas, así como en la relación de estas con la función proteica. ^{[ 4 ]} Es biólogo estructural y es reconocido por su trabajo en el desarrollo de la espectroscopia de RMN para la determinación de estructuras proteicas en solución y la caracterización de la dinámica proteica. ^{[ 5 ]}

Wagner nació en 1945 en Bor (actualmente en la República Checa). Fue el primero de su familia en recibir educación universitaria. Nacido en una familia obrera, tras la Segunda Guerra Mundial en la parte germanoparlante de Checoslovaquia, su familia fue expulsada y terminó en el sur de Baviera, donde creció. Gracias a su expediente académico, pudo asistir a un gimnasio humanístico, una institución que enseña específicamente la antigüedad clásica, y recibió una educación con nueve años de latín y seis años de griego clásico, además de una buena formación en matemáticas y algo de física. Allí tuvo un excelente profesor de matemáticas y física, y se sintió fascinado por la física. ^{[ 6 ]} Wagner se educó en un instituto de bachillerato humanístico clásico (Gymnasium humanístico en Alemania). ^{[ 7 ]}

Wagner estudió Física en la Universidad Técnica de Múnich, donde trabajó en la espectroscopia Mössbauer de proteínas que contienen hierro. Realizó su doctorado en Biofísica en la ETH Zúrich, donde se graduó en 1977 con estudios sobre la dinámica de las proteínas, midiendo las tasas de inversión de anillos aromáticos e intercambio de hidrógeno.

Tras graduarse, pasó seis meses en el departamento de química del MIT para explorar la RMN de estado sólido . Después, se trasladó al laboratorio de Kurt Wüthrich en la ETH de Zúrich. Allí continuó trabajando en la RMN de proteínas en solución. Aprendió sobre el efecto Overhauser nuclear (nOe) y desarrolló procedimientos para asignar resonancias de RMN específicas a aminoácidos individuales en la secuencia de proteínas. Fue el primero en asignar completamente las resonancias de una proteína completa, el inhibidor básico de la tripsina pancreática . ^{[ 8 ]} Esto se convirtió en la base para resolver estructuras de proteínas en solución mediante RMN. La primera estructura que determinó fue la de la metalotioneína 2 de conejo. ^{[ 9 ]} Cuando él y su equipo estaban listos para publicarla, se informó de una estructura cristalina para la misma proteína, pero era completamente diferente de su topología. Tras un examen exhaustivo de sus datos, quedó claro que su estructura era correcta y la estructura cristalina no. Esto dio a conocer su trabajo entre los cristalógrafos, y recibió ofertas para ocupar puestos docentes en Duke , la Universidad de Michigan y la Universidad de Minnesota .

Aceptó el puesto en la Universidad de Michigan en Ann Arbor , donde fue contratado como profesor asociado titular en 1987. Antes de su llegada a Michigan, había encargado la construcción de una sonda de triple resonancia para su nuevo espectrómetro. Esto permitió la pulsación de ^1H , ^13C y ^15N . ^{[ 10 ]} Tras la entrega de la sonda en 1988, desarrolló métodos de triple resonancia para la asignación secuencial de proteínas independiente de la conformación. Esto se ha convertido en la base de las asignaciones de resonancia de proteínas y la determinación de la estructura de proteínas en solución de hasta 50 kDa y superiores. ^{[ 11 ]}

En 1990, Wagner fue contratado por la Facultad de Medicina de Harvard como profesor en el Departamento de Química Biológica y Farmacología Molecular . Ha permanecido en Harvard desde entonces, y en 1992 fue nombrado Profesor Elkan Rogers Blout de Química Biológica y Farmacología Molecular. Además de sus funciones docentes, Wagner ha formado parte de los consejos editoriales de varias revistas (como Journal of Magnetic Resonance y Journal of Biomolecular NMR ) y ha organizado numerosas conferencias internacionales en el campo de la RMN y la biología estructural ^{[ 12 ]} .

Wagner es considerado un pionero en la espectroscopia de RMN biomolecular y la biología estructural. Al principio de su carrera, sus estudios de RMN revelaron información fundamental sobre la dinámica y la estabilidad de las proteínas. Por ejemplo, realizó el primer análisis exhaustivo de RMN del intercambio hidrógeno-deuterio en una proteína, demostrando que los hidrógenos amida profundamente enterrados solo se intercambian tras el despliegue global de la proteína ^{[ 1 ]} . También descubrió que las cadenas laterales de anillos aromáticos en las proteínas pueden girar rápidamente incluso en interiores proteicos que de otro modo serían rígidos, un hallazgo sorprendente que proporcionó evidencia temprana de movimientos internos dentro de las proteínas plegadas ^{[ 1 ] [ 11 ]} . Estos estudios subrayaron el poder de la RMN para observar la dinámica de las proteínas , en un momento en que la cristalografía de rayos X solo proporcionaba estructuras estáticas.

Wagner ha realizado numerosas innovaciones en la metodología de RMN que permitieron la determinación de estructuras proteicas en solución. Desempeñó un papel clave en el desarrollo de técnicas de RMN de 2D y triple resonancia para la determinación de estructuras, introduciendo métodos para asignar señales de RMN a átomos específicos en proteínas marcadas isotópicamente ^{[ 1 ]} . Cabe destacar que su grupo fue uno de los primeros en implementar experimentos de RMN de triple resonancia que involucran núcleos de ^1H, ^13C y ^15N , lo que facilitó enormemente el análisis de proteínas más grandes ^{[ 13 ]} . Utilizando estos y otros avances, Wagner y sus colaboradores han determinado las estructuras tridimensionales de más de 60 proteínas mediante RMN ^{[ 1 ]} . Estas incluyen proteínas importantes involucradas en la iniciación de la traducción eucariota (como el factor de iniciación eIF4E y sus complejos) ^{[ 13 ]} , componentes del complejo del receptor de células T y vías de señalización, y el canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC) de la membrana externa mitocondrial ^{[ 1 ]} . Su estudio de 2003 sobre la interacción eIF4E–eIF4G proporcionó una base estructural sobre cómo el ribosoma es reclutado a la caperuza 5′ del ARNm durante la iniciación de la traducción ^{[ 13 ]} .

Además de los estudios estructurales, el laboratorio de Wagner ha investigado la biología química y las aplicaciones terapéuticas. Ha identificado inhibidores de moléculas pequeñas que actúan sobre las interacciones proteína-proteína en la maquinaria de iniciación de la traducción (por ejemplo, interrumpiendo el complejo eIF4E/eIF4G) y ha demostrado que estos compuestos pueden exhibir actividad antitumoral al afectar selectivamente la síntesis de proteínas en células cancerosas ^{[ 1 ]} . Wagner también ha contribuido a innovaciones metodológicas para sistemas complejos, como el desarrollo de enfoques de RMN mejorados para proteínas de membrana . En 2017, su equipo introdujo los "nanodiscos circularizados covalentemente" —bicapas lipídicas especializadas a nanoescala estabilizadas por proteínas de andamiaje diseñadas— para estudiar las proteínas de membrana y la fusión de membranas virales en un entorno más parecido al nativo ^{[ 13 ]} . A lo largo de su carrera, Wagner ha seguido avanzando en las técnicas de RMN (incluidas las estrategias de muestreo no uniforme y la explotación del efecto TROSY para núcleos de bajo γ) para ampliar el alcance de la RMN en la biología estructural ^{[ 11 ]} .

• 1970-1974 Beca Studienstiftung des Deutschen Volkes
• 1977 Conferencia sobre proteínas de Zúrich, ETH Zürich
• 1995/96 Bienvenida como Profesor Visitante en Ciencias Médicas Básicas, Universidad Estatal de Kansas
• 1997 La Conferencia Wellcome de Biología Estructural, Universidad Estatal de Kansas ^{[ 12 ]}
• 1999 Elegido miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia
• Miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS) desde el año 2000.
• 2003 La conferencia de biología estructural de Cleveland
• Premio al Mérito en Resonancia Magnética del Simposio Analítico del Este de 2004
• 2005 Elegida miembro de la Academia Nacional Alemana de Ciencias Leopoldina
• Elegido miembro de la Sociedad Internacional de Resonancia Magnética en 2008.
• Premio Stein y Moore 2011 de la Sociedad de Proteínas
• Premio Agilent Thought Leader 2011 ^{[ 14 ]} por sus contribuciones a la investigación en resonancia magnética nuclear.
• Conferencia de Mill Hill 2012
• 2013 Elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias
• Beca Harvard-Australia 2013 ^{[ 15 ] [ 16 ]}
• 2015 Elegido miembro de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias
• Premio Gunther Laukien 2018 a la investigación experimental innovadora en RMN. ^{[ 17 ]}