mosaicismo de la línea germinal

El mosaicismo de la línea germinal , también llamado mosaicismo gonadal , es un tipo de mosaicismo genético en el que se encuentra más de un conjunto de información genética específicamente dentro de las células gaméticas ; por el contrario, el mosaicismo somático es un tipo de mosaicismo genético que se encuentra en las células somáticas . El mosaicismo de la línea germinal puede estar presente al mismo tiempo que el mosaicismo somático o de forma independiente, dependiendo de cuándo se presenten las condiciones. El mosaicismo de la línea germinal puro se refiere al mosaicismo que se encuentra exclusivamente en los gametos y no en ninguna célula somática. El mosaicismo de la línea germinal puede ser causado por una mutación que ocurre después de la concepción, ^{[ 1 ] [ 2 ]} o por regulación epigenética , ^{[ 3 ]} alteraciones del ADN como la metilación que no implican cambios en la secuencia codificante del ADN.

Una mutación en un alelo adquirido por una célula somática al inicio de su desarrollo puede transmitirse a sus células hijas, incluidas aquellas que posteriormente se especializan en gametos. Con dicha mutación en las células gaméticas, una pareja de individuos médicamente normales puede tener una sucesión repetida de hijos que padecen ciertos trastornos genéticos, como la distrofia muscular de Duchenne y la osteogénesis imperfecta , debido al mosaicismo de la línea germinal. Es posible que padres no afectados por mutaciones en la línea germinal produzcan un hijo con un trastorno autosómico dominante (AD) debido a una nueva mutación aleatoria en las células gaméticas, conocida como mutación esporádica ; sin embargo, si estos padres producen más de un hijo con un trastorno AD, es más probable que la causa sea el mosaicismo de la línea germinal que una mutación esporádica. ^{[ 4 ]} En el primer caso documentado de este tipo, dos hijos de una mujer francesa que no presentaban expresión fenotípica del trastorno AD miocardiopatía hipertrófica , heredaron la enfermedad. ^{[ 5 ]}

Los trastornos de mosaicismo de la línea germinal suelen heredarse siguiendo un patrón que sugiere que la afección es dominante en uno o ambos padres. Sin embargo, a diferencia de los patrones de herencia genética mendeliana, un progenitor con un alelo recesivo puede producir descendencia que exprese el fenotipo como dominante mediante mosaicismo de la línea germinal. También puede darse el caso de que los padres presenten una expresión fenotípica más leve de una mutación, pero produzcan descendencia con una varianza fenotípica más marcada y una recurrencia más frecuente de la mutación entre hermanos. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

Las enfermedades causadas por mosaicismo de la línea germinal pueden ser difíciles de diagnosticar como genéticamente heredadas porque es poco probable que los alelos mutantes estén presentes en las células somáticas. Las células somáticas se utilizan con mayor frecuencia para el análisis genético porque son más fáciles de obtener que los gametos. Si la enfermedad es resultado de un mosaicismo puro de la línea germinal, entonces el alelo mutante causante de la enfermedad nunca estaría presente en las células somáticas. Esto constituye una fuente de incertidumbre para el asesoramiento genético . Un individuo aún puede ser portador de una determinada enfermedad incluso si el alelo mutante causante de la enfermedad no está presente en las células analizadas, porque la mutación causante aún podría existir en algunos de los gametos del individuo. ^{[ 9 ]}

El mosaicismo de la línea germinal puede contribuir a la herencia de muchas afecciones genéticas. Las afecciones que se heredan mediante mosaicismo de la línea germinal a menudo se confunden con el resultado de mutaciones de novo . Actualmente se están reexaminando varias enfermedades para detectar la presencia de alelos mutantes en la línea germinal de los padres con el fin de comprender mejor cómo se transmiten. ^{[ 10 ]} Se desconoce la frecuencia del mosaicismo de la línea germinal debido a la naturaleza esporádica de las mutaciones que lo causan y a la dificultad para obtener los gametos que deben analizarse para diagnosticarlo.

Los trastornos familiares autosómicos dominantes o ligados al cromosoma X suelen requerir pruebas prenatales para detectar mosaicismo en la línea germinal. Este diagnóstico puede implicar procedimientos mínimamente invasivos, como la toma de muestras de sangre o de líquido amniótico. ^{[ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Las muestras recolectadas pueden secuenciarse mediante métodos comunes de análisis de ADN, como la secuenciación de Sanger , MLPA o el análisis Southern Blot , para buscar variaciones en genes relevantes relacionados con el trastorno. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

La tasa de recurrencia de las afecciones causadas por mosaicismo de la línea germinal varía considerablemente entre individuos. La recurrencia es proporcional al número de células gaméticas que portan la mutación específica asociada a la afección. Si la mutación se produjo en una etapa temprana del desarrollo de las células gaméticas, la tasa de recurrencia sería mayor, ya que un mayor número de células portaría el alelo mutante. ^{[ 11 ]}

Una familia marroquí compuesta por dos padres sanos no emparentados y tres hijos —dos de ellos con síndrome de Noonan , un trastorno autosómico dominante raro con expresión variable y heterogeneidad genética— se sometió a pruebas genéticas que revelaron que ambos hermanos con NS comparten el mismo haplotipo PTPN11 de ambos padres, mientras que el hermano no afectado heredó un haplotipo paterno y materno distinto. ^{[ 16 ]} En el artículo "Mosaicismo somático y de la línea germinal en ratones transgénicos", publicado en 1986, Thomas M. Wilkie, Ralph L. Brinster y Richard D. Palmiter analizaron un experimento de mosaicismo de la línea germinal realizado en 262 ratones transgénicos y concluyeron que el 30% de los ratones transgénicos fundadores son mosaicos en la línea germinal. ^{[ 17 ]}