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Mosaico (genética)

Flor de tulipán que muestra mosaicismo El mosaicismo o mosaicismo genético es una condición en la que un organismo multicelular posee más de una línea genética como resultado de...

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Tulip flower with one side red and one side yellow.
Flor de tulipán que muestra mosaicismo

El mosaicismo o mosaicismo genético es una condición en la que un organismo multicelular posee más de una línea genética como resultado de una mutación genética . [ 1 ] [ 2 ] Esto significa que varias líneas genéticas resultaron de un solo óvulo fecundado . El mosaicismo es una de las posibles causas del quimerismo , en el cual un solo organismo está compuesto por células con más de un genotipo distinto .

El mosaicismo genético puede resultar de muchos mecanismos diferentes, incluyendo la no disyunción cromosómica , el retraso anafásico y la endorreplicación . [ 3 ] El retraso anafásico es la forma más común por la cual surge el mosaicismo en el embrión preimplantacional. [ 3 ] El mosaicismo también puede resultar de una mutación en una célula durante el desarrollo , en cuyo caso la mutación se transmitirá solo a sus células hijas (y estará presente solo en ciertas células adultas). [ 4 ] El mosaicismo somático generalmente no es hereditario ya que generalmente no afecta a las células germinales. [ 2 ]

Historia

En 1929, Alfred Sturtevant estudió el mosaicismo en Drosophila , un género de mosca de la fruta. [ 5 ] HJ Muller en 1930 demostró que el mosaicismo en Drosophila siempre está asociado con reordenamientos cromosómicos , y Schultz en 1936 mostró que, en todos los casos estudiados, estos reordenamientos estaban asociados con regiones heterocromáticas inertes. Se propusieron varias hipótesis sobre la naturaleza de dicho mosaicismo. Una hipótesis suponía que el mosaicismo aparece como resultado de una rotura y pérdida de segmentos cromosómicos. Curt Stern en 1935 supuso que los cambios estructurales en los cromosomas se producían como resultado del entrecruzamiento somático , como resultado del cual se producen mutaciones o pequeños reordenamientos cromosómicos en las células somáticas. Así, la región inerte causa un aumento en la frecuencia de mutación o pequeños reordenamientos cromosómicos en los segmentos activos adyacentes a las regiones inertes. [ 6 ]

En la década de 1930, Stern demostró que la recombinación genética , normal en la meiosis , también puede ocurrir en la mitosis . [ 7 ] [ 8 ] Cuando esto sucede, da como resultado mosaicos somáticos (corporales). Estos organismos contienen dos o más tipos de tejido genéticamente distintos. [ 9 ] El término mosaicismo somático fue utilizado por CW Cotterman en 1956 en su artículo fundamental sobre variación antigénica . [ 10 ]

En 1944, ML Belgovskii propuso que el mosaicismo no podía explicar ciertas expresiones mosaicas causadas por reordenamientos cromosómicos que involucraban regiones heterocromáticas inertes. El debilitamiento asociado de la actividad bioquímica condujo a lo que él denominó una quimera genética . [ 6 ]

Tipos

mosaicismo de la línea germinal

El mosaicismo germinal o gonadal es una forma particular de mosaicismo en la que algunos gametos —es decir, espermatozoides u ovocitos— portan una mutación, mientras que el resto son normales. [ 11 ] [ 12 ] La causa suele ser una mutación que se produjo en una célula madre temprana que dio origen a todos o a parte de los gametos.

mosaicismo somático

El mosaicismo somático (también conocido como mosaicismo clonal) se produce cuando las células somáticas del cuerpo presentan más de un genotipo. En los casos más comunes de mosaicismo, diferentes genotipos surgen de un único óvulo fecundado, debido a errores mitóticos durante las primeras o posteriores divisiones celulares.

La mutación somática que conduce al mosaicismo es frecuente en las etapas iniciales y finales de la vida humana. [ 10 ] Los mosaicos somáticos son comunes en la embriogénesis debido a la retrotransposición del elemento nuclear intercalado largo-1 (LINE-1 o L1) y los elementos transponibles Alu . [ 10 ] En el desarrollo temprano, el ADN de los tipos celulares indiferenciados puede ser más susceptible a la invasión de elementos móviles debido a las regiones largas y no metiladas en el genoma. [ 10 ] Además, la acumulación de errores de copia de ADN y daños a lo largo de la vida conduce a una mayor incidencia de tejidos mosaico en humanos que envejecen. Dado que la longevidad ha aumentado drásticamente durante el último siglo, es posible que el genoma humano no haya tenido tiempo de adaptarse a los efectos acumulativos de la mutagénesis . [ 10 ] Por lo tanto, la investigación del cáncer ha demostrado que las mutaciones somáticas están cada vez más presentes a lo largo de la vida y son responsables de la mayoría de las leucemias , linfomas y tumores sólidos. [ 13 ]

La forma más común de mosaicismo detectada mediante diagnóstico prenatal implica trisomías . Si bien la mayoría de las trisomías se deben a problemas en la meiosis y afectan a todas las células del organismo, en algunos casos la trisomía se presenta solo en una selección de células. Esto puede deberse a un evento de no disyunción en una mitosis temprana, lo que resulta en la pérdida de un cromosoma en algunas células trisómicas. [ 14 ] Generalmente, esto conlleva un fenotipo más leve que en pacientes no mosaico con el mismo trastorno.

En casos raros, las condiciones intersexuales pueden ser causadas por mosaicismo, donde algunas células del cuerpo tienen cromosomas XX y otras XY ( 46, XX/XY ). [ 15 ] [ 16 ] En la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , donde una mosca que posee dos cromosomas X es hembra y una mosca que posee un solo cromosoma X es macho estéril, la pérdida de un cromosoma X al principio del desarrollo embrionario puede dar lugar a mosaicos sexuales o ginandromorfos . [ 5 ] [ 17 ] Del mismo modo, la pérdida del cromosoma Y puede dar lugar a machos mosaico XY/X. [ 18 ]

Un ejemplo de esto es una de las formas más leves del síndrome de Klinefelter , denominada mosaico 46,XY/47,XXY, en la que algunas células del paciente contienen cromosomas XY y otras, cromosomas XXY. La anotación 46/47 indica que las células XY tienen el número normal de 46 cromosomas en total, y las células XXY tienen un total de 47 cromosomas.

Las monosomías también pueden presentar algún tipo de mosaicismo. La única monosomía completa no letal que se da en humanos es la que causa el síndrome de Turner . Alrededor del 30 % de los casos de síndrome de Turner presentan mosaicismo, mientras que la monosomía completa (45, X) se presenta en aproximadamente el 50-60 % de los casos.

El mosaicismo no es necesariamente perjudicial. El mosaicismo somático revertante es un evento de recombinación poco frecuente con una corrección espontánea de un alelo mutante patógeno . [ 19 ] En el mosaicismo revertante, el tejido sano formado por recombinación mitótica puede competir con las células mutantes originales circundantes en tejidos como la sangre y los epitelios que se regeneran con frecuencia. [ 19 ] En la ictiosis con confeti , un trastorno cutáneo, aparecen manchas cutáneas normales en la infancia y aumentan en número y tamaño con el tiempo. [ 19 ]

Otros factores endógenos también pueden provocar mosaicismo, como elementos móviles , deslizamiento de la ADN polimerasa y segregación cromosómica desequilibrada . [ 10 ] Entre los factores exógenos se incluyen la nicotina y la radiación UV . [ 10 ] Se han creado mosaicos somáticos en Drosophila mediante tratamiento con rayos X, y el uso de la irradiación para inducir mutaciones somáticas ha sido una técnica útil en el estudio de la genética. [ 20 ]

El mosaicismo verdadero no debe confundirse con el fenómeno de la inactivación del cromosoma X , donde todas las células de un organismo tienen el mismo genotipo, pero se expresa una copia diferente del cromosoma X en distintas células. Esto último ocurre en mamíferos hembra normales (XX), aunque no siempre es visible en el fenotipo (como sucede en los gatos calico ). Sin embargo, es probable que todos los organismos multicelulares presenten cierto grado de mosaicismo somático. [ 21 ]

mosaicismo gonosómico

El mosaicismo gonosómico es un tipo de mosaicismo somático que se produce muy temprano en el desarrollo del organismo y, por lo tanto, está presente tanto en las células germinales como en las somáticas. [ 1 ] [ 22 ] El mosaicismo somático generalmente no es hereditario, ya que no suele afectar a las células germinales. En el caso del mosaicismo gonosómico, los organismos tienen el potencial de transmitir la alteración genética, incluso a la descendencia potencial, porque el alelo alterado está presente tanto en las células somáticas como en las germinales. [ 22 ]

mosaicismo de células cerebrales

Un tipo frecuente de mosaicismo genómico neuronal es la variación del número de copias . Se ha sugerido que las posibles fuentes de dicha variación son las reparaciones incorrectas del daño del ADN y la recombinación somática . [ 23 ]

Recombinación mitótica

Un mecanismo básico que puede producir tejido mosaico es la recombinación mitótica o entrecruzamiento somático . Fue descubierto por primera vez por Curt Stern en Drosophila en 1936. La cantidad de tejido mosaico depende de dónde se produce el intercambio en el árbol de división celular. Un carácter fenotípico llamado "mancha gemela" que se observa en Drosophila es resultado de la recombinación mitótica. Sin embargo, también depende del estado alélico de los genes que se recombinan. La mancha gemela solo aparece si los genes heterocigotos están ligados en repulsión, es decir, en la fase trans. La recombinación debe ocurrir entre los centrómeros del gen adyacente. Esto da la apariencia de manchas amarillas en el fondo de tipo silvestre en Drosophila . Otro ejemplo de recombinación mitótica es el síndrome de Bloom, que se produce debido a una mutación en el gen blm . La proteína BLM resultante es defectuosa. El defecto en RecQ , una helicasa , facilita el desenrollamiento defectuoso del ADN durante la replicación, por lo que está asociado con la aparición de esta enfermedad. [ 24 ] [ 25 ]

Uso en biología experimental

Los mosaicos genéticos son una herramienta particularmente poderosa cuando se utilizan en la mosca de la fruta , un organismo comúnmente estudiado, donde cepas especialmente seleccionadas pierden frecuentemente un cromosoma X [ 17 ] o un cromosoma Y [ 18 ] en una de las primeras divisiones celulares embrionarias. Estos mosaicos pueden utilizarse para analizar aspectos como el comportamiento de cortejo [ 17 ] y la atracción sexual femenina [ 26 ] .

Más recientemente, el uso de un transgén incorporado al genoma de Drosophila ha hecho que el sistema sea mucho más flexible. La recombinasa flip (o FLP ) es un gen de la levadura Saccharomyces cerevisiae, comúnmente estudiada , que reconoce sitios de "recombinasa flip" (FRT), que son secuencias cortas de ADN, e induce la recombinación entre ellos. Los sitios FRT se han insertado transgénicamente cerca del centrómero de cada brazo cromosómico de D. melanogaster . El gen FLP puede entonces inducirse selectivamente, generalmente utilizando el promotor de choque térmico o el sistema GAL4/UAS . Los clones resultantes pueden identificarse como positivos o negativos.

En los clones marcados negativamente, la mosca es transheterocigota para un gen que codifica un marcador visible (generalmente la proteína fluorescente verde ) y un alelo del gen que se va a estudiar (ambos en cromosomas que contienen sitios FRT). Tras la inducción de la expresión de FLP , las células que experimentan recombinación tendrán descendencia homocigota para el marcador o el alelo en estudio. Por lo tanto, las células que no portan el marcador (que son oscuras) pueden identificarse como portadoras de una mutación.

El uso de clones marcados negativamente a veces resulta inconveniente, especialmente al generar parches de células muy pequeños, donde es más difícil ver un punto oscuro sobre un fondo brillante que un punto brillante sobre un fondo oscuro. La creación de clones marcados positivamente es posible mediante el sistema denominado MARCM ("análisis de mosaico con un marcador celular represible"), desarrollado por Liqun Luo , profesor de la Universidad de Stanford , y su estudiante postdoctoral Tzumin Lee, quien actualmente dirige un grupo en el Janelia Farm Research Campus . Este sistema se basa en el sistema GAL4/UAS, que se utiliza para expresar GFP en células específicas. Sin embargo, se utiliza un gen GAL80 de expresión global para reprimir la acción de GAL4, impidiendo la expresión de GFP. En lugar de utilizar GFP para marcar el cromosoma de tipo silvestre como se describió anteriormente, GAL80 cumple esta función, de modo que cuando se elimina por recombinación mitótica , se permite que GAL4 funcione y se activa GFP. Esto da como resultado que las células de interés se marquen de forma brillante sobre un fondo oscuro. [ 27 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Campbell, Ian M.; Shaw, Chad A.; Stankiewicz, Pawel; Lupski, James R. (julio de 2015). " Mosaicismo somático: implicaciones para la genética de enfermedades y transmisión" . Trends in Genetics . 31 (7): 382– 392. doi : 10.1016/j.tig.2015.03.013 . PMC 4490042. PMID 25910407 .  
  2. 1 2 Forsberg, Lars A.; Gisselsson, David; Dumanski, Jan P. (febrero de 2017). "Mosaicismo en la salud y la enfermedad: los clones cobran velocidad". Nature Reviews Genetics . 18 (2): 128– 142. doi : 10.1038/nrg.2016.145 . PMID 27941868 . 
  3. 1 2 Taylor, TH; Gitlin, SA; Patrick, JL; Crain, JL; Wilson, JM; Griffin, DK (2014). "El origen, los mecanismos, la incidencia y las consecuencias clínicas del mosaicismo cromosómico en humanos" . Human Reproduction Update . 20 (4): 571– 581. doi : 10.1093/humupd/dmu016 . PMID 24667481 . 
  4. ↑ Strachan, Tom; Read, Andrew P. (1999). «Glosario» . Genética molecular humana (2.ª ed.). Nueva York: Wiley–Liss. ISBN  978-1-85996-202-2. PMID 21089233 . 
  5. ^ Sturtevant , AH (1929). "El tipo mutante clarete de Drosophila simulans: un estudio de eliminación de cromosomas y linaje celular" . Zeitschrift für Wissenschaftliche Zoologie . 135 : 323-356 .
  6. ^ Бельговский , Марк Леонидович (1944). "К вопросу о механизме осуществления мозаичности, связанной с гетерохроматическими районами хромосом". Журнал общей биологии (en ruso). 5 (6): 325– 356.Traducido como: Belgovskii, ML (1962). Las causas del mosaicismo asociado con regiones cromosómicas heterocromáticas . hdl : 2027/mdp.39015086686659 . OTS 61-11476.
  7. ^ Popa, C; Sekiguti, K (1931). "Analyse eines Mosaikindividuums bei Drosophila melanogaster " [ Análisis de un individuo mosaico en Drosophila melanogaster ] . Biologisches Zentralblatt (en alemán). 51 : 194-199 .
  8. ↑ Stern, Curt (noviembre de 1936). " Entrecruzamiento somático y segregación en Drosophila melanogaster" . Genetics . 21 (6): 625– 730. doi : 10.1093/genetics/21.6.625 . PMC 1208727. PMID 17246815 .  
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Lecturas adicionales

  • Jerome Groopman, "The Human Mosaic: Why to live is to mutate" (review of Roxanne Khamsi, Beyond Inheritance, Riverhead), The New Yorker, 13 April 2026, pp. 73–76. "Recent work in genetics is highlighting the importance of mutation as intrinsic to the system by which cells reproduce." (p. 73.)
  • Zimmer, Carl (21 May 2018). "Every Cell in Your Body Has the Same DNA. Except It Doesn't". The New York Times. Archived from the original on 23 May 2018. Retrieved 23 May 2018.
  • "From Many, One -- Diverse mammals, including humans, have been found to carry distinct genomes in their cells. What does such genetic chimerism mean for health and disease?". The Scientist. Archived from the original on 25 April 2017. Retrieved 23 May 2018.