Fingolimod

Fingolimod , comercializado bajo la marca Gilenya , es un medicamento inmunomodulador utilizado para el tratamiento de la esclerosis múltiple . ^{[ 4 ]} Fingolimod es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato , que secuestra los linfocitos en los ganglios linfáticos, impidiendo que contribuyan a una reacción autoinmune. Se ha informado que reduce la tasa de recaídas en la esclerosis múltiple remitente-recurrente aproximadamente a la mitad en un período de dos años. ^{[ 5 ]}

Fingolimod se utiliza en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente . Su efecto en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva no está claro. También puede utilizarse en la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica . ^{[ 4 ]}

Los efectos secundarios más comunes de fingolimod han sido resfriados, dolor de cabeza, ^{[ 6 ]} aumento de la transferencia de gamma-glutamil (≤15%), diarrea (13%), náuseas (13%), dolor abdominal (11%) ^{[ 6 ]} y fatiga. Se han notificado algunos casos de cáncer de piel, que también se ha notificado en pacientes que toman natalizumab (Tysabri), un fármaco aprobado para la esclerosis múltiple. ^{[ 7 ]} Fingolimod también se ha asociado con infecciones potencialmente mortales, bradicardia y, en 2009, un caso de encefalitis focal hemorrágica , una inflamación del cerebro con sangrado. ^{[ 8 ]} Dos personas murieron: una debido a una infección cerebral por herpes y otra debido a herpes zóster . No está claro si el fármaco fue responsable de los eventos. ^{[ 9 ]} Al menos 24 casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva también se habían producido hasta 2023. ^{[ 10 ]}

También se sabe que fingolimod causa edema macular , lo que resulta en una disminución de la visión. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Por lo tanto, se requieren exámenes oculares de vigilancia frecuentes mientras se toma este medicamento.

En Estados Unidos, fingolimod debe dispensarse con una guía de medicamentos que contiene información importante sobre sus usos y riesgos. ^{[ 13 ]} Los riesgos graves incluyen la disminución de la frecuencia cardíaca, especialmente después de la primera dosis. ^{[ 13 ]} Fingolimod puede aumentar el riesgo de infecciones graves. ^{[ 13 ]} Los pacientes deben ser monitoreados para detectar infecciones durante el tratamiento y durante dos meses después de la interrupción del tratamiento. ^{[ 13 ]} Se ha informado de una infección cerebral rara que generalmente conduce a la muerte o discapacidad grave, llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), en pacientes tratados con el medicamento. ^{[ 13 ]} Los casos de LMP generalmente ocurren en pacientes con sistemas inmunitarios debilitados. ^{[ 13 ]} Fingolimod puede causar problemas de visión. ^{[ 13 ]} Puede aumentar el riesgo de inflamación y estrechamiento de los vasos sanguíneos en el cerebro (síndrome de encefalopatía posterior reversible). ^{[ 13 ]} Otros riesgos graves incluyen problemas respiratorios, daño hepático, aumento de la presión arterial y cáncer de piel. ^{[ 13 ]} Fingolimod puede causar daño al feto en desarrollo; los profesionales de la salud deben informar a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto y sobre el uso de métodos anticonceptivos eficaces. ^{[ 13 ]}

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) declaró que el medicamento para la esclerosis múltiple fingolimod (Gilenya) no debe utilizarse en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz. ^{[ 14 ]}

Se deriva de la miriocina (ISP-1), un metabolito del hongo Isaria sinclairii . Es un análogo estructural de la esfingosina y es fosforilado por las esfingosina quinasas en la célula (principalmente la esfingosina quinasa 2). ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} Se cree que la biología molecular del fosfo-fingolimod radica en su actividad en uno de los cinco receptores de esfingosina-1-fosfato, S1PR1 . ^{[ 18 ]} El fosfo-fingolimod causa la internalización de los receptores S1P, lo que secuestra los linfocitos en los ganglios linfáticos, impidiendo que se muevan al sistema nervioso central y causando una recaída de la esclerosis múltiple .

La porción no fosforilada de fingolimod, que es la forma predominante del fármaco en el organismo, también es una molécula activa. El fingolimod no fosforilado afecta la capacidad de las células T CD8 citotóxicas para eliminar sus células diana mediante un mecanismo diferente, que involucra la vía del ácido araquidónico, la cual no está relacionada con los receptores de esfingosina fosfato. ^{[ 19 ]} Esto tiene implicaciones tanto para el aumento de la susceptibilidad a las infecciones virales como para la mejora de la eficacia terapéutica en la esclerosis múltiple. ^{[ 19 ]}

Además, fingolimod induce en los macrófagos un fenotipo M2 antiinflamatorio. Modula su proliferación, morfología y liberación de citocinas mediante la inhibición del canal catiónico de potencial de receptor transitorio, subfamilia M, miembro 7 ( TRPM7 ). ^{[ 20 ]}

Finalmente, se ha descubierto que fingolimod también tiene otras dianas moleculares y funciones. Se ha informado que fingolimod es un antagonista del receptor cannabinoide , ^{[ 21 ]} un inhibidor de la cPLA2 ^{[ 22 ]} y un inhibidor de la ceramida sintasa . ^{[ 23 ] [ 24 ]} También se ha informado que estimula el proceso de reparación de las células gliales y las células precursoras gliales después de una lesión. ^{[ 25 ]}

Sintetizado por primera vez en 1992 por Yoshitomi Pharmaceuticals , el fingolimod se derivó de un producto natural inmunosupresor, la miriocina (ISP-I), mediante modificación química. La miriocina se aisló del caldo de cultivo de un tipo de hongo entomopatógeno ( Isaria sinclairii ) que era un remedio de eterna juventud en la medicina tradicional china. ^{[ 26 ]} Mostrando resultados positivos tanto en la evaluación in vitro (reacción mixta de linfocitos) como in vivo (prolongación del tiempo de supervivencia de injertos de piel de rata ), la miriocina se modificó a través de una serie de pasos para producir fingolimod, con el nombre en clave en ese momento FTY720. ^{[ 27 ]} Una revisión reciente destaca los métodos de síntesis, el modo de acción y las posibles aplicaciones de esta molécula. ^{[ 28 ]} Los estudios de relación estructura-actividad (SAR) sobre homólogos de miriocina y derivados parcialmente sintéticos mostraron que la configuración en el carbono que porta el grupo 3-hidroxi o la 14-cetona, el doble enlace 6 y el grupo 4-hidroxi no eran importantes para su actividad y se simplificó la estructura de ISP-I en un intento de reducir la toxicidad y mejorar la capacidad del fármaco. ^{[ 26 ]}

La eliminación de las funcionalidades de la cadena lateral y la supresión de los centros quirales formaron parte del proceso de simplificación, y se generó un compuesto intermedio (ISP-I-28) con el ácido carboxílico de la miriocina transformado en un grupo hidroximetilo. Se observó que el ISP-I-28 era menos tóxico y más eficaz para prolongar el tiempo de aloinjerto de piel de rata que el ISP-1.

En septiembre de 2010, fingolimod se convirtió en el primer fármaco modificador de la enfermedad oral aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para reducir las recaídas y retrasar la progresión de la discapacidad en pacientes con formas recurrentes de esclerosis múltiple. ^{[ 29 ] [ 30 ]} En abril de 2011, Novartis anunció que el fármaco estaría disponible en farmacias canadienses. ^{[ 31 ] [ 32 ]} En marzo de 2011, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó el fármaco para su uso en la Unión Europea. ^{[ 33 ]}

En 2016, una revisión sistemática concluyó que el tratamiento de personas con esclerosis múltiple remitente-recurrente es eficaz para reducir la probabilidad de recaídas inflamatorias agudas , con un efecto potencialmente escaso o nulo sobre la progresión de la discapacidad, en comparación con el placebo . ^{[ 34 ]} El perfil riesgo/beneficio en comparación con otras terapias modificadoras de la enfermedad no está claro debido a la falta de comparaciones directas. ^{[ 34 ]}

En diciembre de 2019, se aprobó en Estados Unidos el fingolimod genérico para el tratamiento de las formas recurrentes de esclerosis múltiple en adultos. ^{[ 13 ]} La FDA otorgó la aprobación de las solicitudes de fingolimod genérico a HEC Pharm Co. Limited, Biocon Limited y Sun Pharmaceutical Industries Limited. ^{[ 13 ]}

El 19 de julio de 2019, fingolimod recibió la aprobación rápida para su uso en China. ^{[ 35 ]}

Se están realizando ensayos clínicos para prevenir el dolor neuropático en pacientes con cáncer de mama tratadas con paclitaxel . ^{[ 41 ]} Recientemente, la molécula fingolimod se ha incorporado a vehículos de administración de ARNm para aumentar la focalización de linfocitos que expresan el receptor S1P1 en modelos preclínicos. ^{[ 42 ]}