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Glicano 3

La glicopican-3 es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen GPC3 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] El gen GPC3 se encuentra en el cromosoma X humano (Xq26) donde el gen ...

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La glicopican-3 es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen GPC3 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] El gen GPC3 se encuentra en el cromosoma X humano (Xq26) donde el gen más común (Isoforma 2, número de acceso de GenBank : NP_004475) codifica una proteína central de 70 kDa con 580 aminoácidos. [ 9 ] Se han detectado tres variantes que codifican formas de empalme alternativo denominadas Isoforma 1 (NP_001158089), Isoforma 3 (NP_001158090) e Isoforma 4 (NP_001158091). [ 9 ]

Estructura

Esquema de la proteína glicano-3 (GPC3) [ 9 ]

El núcleo proteico de GPC3 consta de dos subunidades, donde la subunidad N-terminal tiene un tamaño de ~40 kDa y la subunidad C-terminal es de ~30 kDa. [ 9 ] Se han identificado seis glicanos (GPC1-6) en mamíferos. Los proteoglicanos de heparán sulfato de la superficie celular están compuestos por un núcleo proteico asociado a la membrana sustituido con un número variable de cadenas de heparán sulfato.

Función

Los miembros de la familia de proteoglicanos de membrana integrales relacionados con glicanos (GRIPS) contienen una proteína central anclada a la membrana citoplasmática mediante un enlace de glicosilfosfatidilinositol . Estas proteínas pueden desempeñar un papel en el control de la división celular y la regulación del crecimiento. [ 7 ] Se ha descubierto que GPC3 regula las vías de señalización Wnt/β-catenina y Yap. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

GPC3 interactúa con Wnt y frizzled (FZD) para formar un complejo y desencadenar la señalización descendente. [ 11 ] [ 17 ] La proteína central de GPC3 puede servir como correceptor o receptor de Wnt. Se ha identificado un dominio rico en cisteína en el lóbulo N de GPC3 como un surco hidrofóbico que interactúa con Wnt3a. [ 17 ] El bloqueo del dominio de unión de Wnt en GPC3 mediante el anticuerpo de dominio único HN3 puede inhibir la activación de Wnt. [ 17 ] Wnt también reconoce una estructura de heparán sulfato en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y que la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora significativamente la unión de Wnt al heparán sulfato. [ 10 ] GPC3 también modula la señalización de Yap . [ 12 ] Interactúa con FAT1 , un posible receptor de superficie celular aguas arriba de YAP1 en células humanas. [ 15 ] También se ha descubierto que GPC3 se une a la alfa-fetoproteína en el cáncer de hígado. [ 18 ]

Importancia clínica

vinculación de enfermedades

Las mutaciones por deleción en este gen están asociadas con el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel . [ 5 ]

Utilidad diagnóstica

La inmunotinción de glicano 3 es útil para diferenciar el carcinoma hepatocelular (CHC) [ 19 ] y los cambios displásicos en hígados cirróticos ; el CHC se tiñe con glicano 3, mientras que el hígado con cambios displásicos y/o cirróticos no lo hace. [ 20 ] Utilizando el anticuerpo monoclonal murino YP7 , se encuentra expresión de la proteína GPC3 en el CHC, pero no en el hígado normal ni en el colangiocarcinoma . [ 21 ] El anticuerpo murino YP7 ha sido humanizado y denominado 'hYP7'. [ 22 ] GPC3 también se expresa en menor grado en melanoma , carcinomas de células claras de ovario, tumores del saco vitelino , neuroblastoma, hepatoblastoma, células del tumor de Wilms y otros tumores. [ 9 ] Sin embargo, la importancia de GPC3 como herramienta diagnóstica para tumores humanos distintos del CHC no está clara. [ 9 ]

Potencial terapéutico

Para validar GPC3 como diana terapéutica en el cáncer de hígado, se han producido y probado ampliamente los anticuerpos terapéuticos anti-GPC3 GC33, [ 23 ] YP7, [ 21 ] HN3 [ 12 ] y HS20 [ 13 ] [ 24 ] . El laboratorio del Dr. Mitchell Ho en el Instituto Nacional del Cáncer , NIH (Bethesda, Maryland, EE. UU.) ha generado el anticuerpo monoclonal murino YP7 que reconoce el lóbulo C de GPC3 mediante tecnología de hibridoma. [ 21 ] El anticuerpo ha sido humanizado (denominado hYP7) mediante ingeniería de anticuerpos para aplicaciones clínicas. [ 22 ] El laboratorio Ho también ha identificado el anticuerpo humano de dominio único ('nanocuerpo humano') HN3 [ 12 ] dirigido al lóbulo N de GPC3 [ 17 ] y el anticuerpo monoclonal humano HS20 [ 13 ] [ 24 ] dirigido a las cadenas de heparán sulfato en GPC3 mediante tecnología de visualización de fagos . Tanto los anticuerpos HN3 como HS20 inhiben la señalización Wnt en células de cáncer de hígado. Las inmunotoxinas basadas en HN3, [ 14 ] [ 25 ] [ 26 ] los conjugados anticuerpo-fármaco basados ​​en hYP7 [ 27 ] y los anticuerpos biespecíficos que activan células T derivados de YP7 [ 28 ] [ 29 ] y GC33, [ 30 ] se han desarrollado para el tratamiento del cáncer de hígado. Las inmunoterapias con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) basadas en GC33, [ 31 ] hYP7 [ 32 ] [ 33 ] y HN3 [ 34 ] se están reportando en diversas etapas para el tratamiento del cáncer de hígado. En ratones con tumores hepáticos ortópticos o de xenoinjerto, las células T CAR (hYP7) pueden eliminar las células cancerosas GPC3-positivas, induciendo la muerte celular mediada por perforina y granzima y reduciendo la señalización Wnt en las células tumorales. [ 33 ] Las células T CAR (hYP7) se están evaluando en un ensayo clínico en los NIH . [ 35 ]

Véase también

Referencias

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