Locus del complejo GNAS

El locus del complejo GNAS es un locus genético en humanos. Su producto principal es la subunidad alfa de la proteína G heterotrimérica _Gs -α , un componente clave de las vías de transducción de señales de la adenilil ciclasa reguladas por receptores acoplados a proteínas G. GNAS significa proteína de unión a nucleótidos de guanina , polipéptido con actividad estimuladora alfa . ^{[ 5 ]}

Este locus genético presenta un patrón de expresión improntada altamente complejo . Da lugar a transcritos expresados ​​de forma materna, paterna y bialélica, derivados de cuatro promotores alternativos con distintos exones 5' . Algunos transcritos contienen una región diferencialmente metilada (DMR) dentro de sus exones 5'; estas DMR se encuentran comúnmente en genes improntados y se correlacionan con la expresión del transcrito. También existe un transcrito antisentido, el cual, junto con uno de los transcritos sentido, se expresa de forma paterna, produce ARN no codificantes y podría regular la impronta en esta región. Además, uno de los transcritos contiene un segundo marco de lectura abierto con desplazamiento de marco , que codifica una proteína estructuralmente no relacionada denominada ALEX. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

El locus GNAS está improntado y codifica 5 transcripciones principales:

• G _s -α (G _s -α largo, P63092-1), bialélico
• Transcripción A/B (G _s -α corta, P63092-2), bialélica: contiene un exón terminal 5' alternativo (A/B o Exón 1A) y utiliza un codón de inicio corriente abajo para tener una región amino terminal acortada.
  • La eliminación del gen STX16 provoca la pérdida de metilación en el exón A/B, lo que da lugar a la PHP1B.
• XLαs (alfa-s extralarga, Q5JWF2), paterno
  • ALEX (producto génico alternativo codificado por el exón XL, P84996) puede inhibir XLαs.
• NESP55 (proteína secretora neuroendocrina 55, O95467), materna
• Transcrito antisentido de GNAS (Nespas: proteína secretora neuroendocrina antisentido)
  • Se une al complejo PRC2 . ^{[ 8 ]} La abolición de la expresión provoca metilación anormal y pérdida de impronta. ^{[ 9 ]}

También se observa el empalme alternativo de exones posteriores, lo que da lugar a diferentes formas de G _s -α, un elemento clave de la vía clásica de transducción de señales que vincula las interacciones receptor-ligando con la activación de la adenilil ciclasa y diversas respuestas celulares. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción para este gen, pero no se ha determinado la naturaleza de longitud completa ni la validez biológica de algunas variantes.

Tres de los productos del gen GNAS, G _s α-largo, G _s α-corto y XLαs, son formas diferentes de G _s α y difieren principalmente en la región N-terminal. La señalización tradicional del receptor acoplado a proteína G procede principalmente a través de G _s α-largo y G _s α-corto, los productos proteicos más abundantes y de expresión ubicua de este gen. XLαs es la isoforma "extra grande" y tiene una región N-terminal muy larga con algunas repeticiones internas no bien conservadas entre especies. El exón XL también codifica en otro marco de lectura el producto proteico ALEX, un cofactor inhibidor que se une al dominio único. ^{[ 10 ] [ 7 ]} La estructura de GNAS se ha resuelto solo para la isoforma canónica P63092-1, y se sabe poco sobre cómo es la región especial de XLas o ALEX.

NESP55 es un producto proteico completamente ajeno a la proteína GNAS. Sufre un extenso procesamiento postraduccional y, en ocasiones, se agrupa como una granina . ^{[ 11 ]} Se sabe muy poco sobre su estructura; la predicción de la estructura proteica predice una proteína mayoritariamente desordenada con un dominio globular N-terminal formado por hélices alfa. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Las mutaciones en los productos de GNAS están asociadas con:

• osteodistrofia hereditaria de Albright
• pseudohipoparatiroidismo tipo Ia y Ib
• pseudopseudohipoparatiroidismo
• Síndrome de McCune-Albright
• Mixoma ^{[ 14 ]}

Las mutaciones en este gen también dan lugar a heteroplasia ósea progresiva , displasia fibrosa poliostótica del hueso y algunos tumores hipofisarios . ^{[ 15 ]} Las mutaciones en la región repetida del exón XL conducen a una forma hiperactiva de XLas debido a una interacción reducida con ALEX. Como XLas se expresa en las plaquetas, el riesgo de hemorragia es elevado. ^{[ 16 ] [ 10 ]}

Se han construido muchos alelos en ratones para analizar asociaciones con enfermedades. Los ratones con este gen parcialmente inactivado y parcialmente mutado (tm1Jop/Oedsml) muestran un aumento del peso del corazón , un aumento del reflejo de sobresalto y anomalías en la estructura y mineralización ósea; ^{[ 17 ]} algunas otras alteraciones pueden ser letales. ^{[ 18 ]} En ratones heterocigotos mutados (wt/Oedsml) se observan problemas metabólicos similares al pseudohipoparatiroidismo. ^{[ 19 ]} Se sabe que la inactivación del transcrito antisentido causa, como mínimo, defectos de metilación. ^{[ 20 ]}

El receptor acoplado a proteína G activado G _s α se une a la enzima adenilil ciclasa , aumentando su tasa de conversión de ATP a AMP cíclico . ^{[ 21 ]}

Se ha demostrado que G _{s α} interactúa con RIC8A . ^{[ 22 ]}

• GNAS+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Índice de WikiGene para la literatura que menciona este gen:
  • GNAS: humano , ratón , rata
  • Nespas: humano , ratón