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hormona liberadora de gonadotropina

La hormona liberadora de gonadotropina ( GnRH ) es una hormona liberadora responsable de la liberación de la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) des...

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La hormona liberadora de gonadotropina ( GnRH ) es una hormona liberadora responsable de la liberación de la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) desde la hipófisis anterior . La GnRH es una hormona peptídica trópica sintetizada y liberada por las neuronas de GnRH en el hipotálamo . La testosterona inhibe la GnRH. Este péptido pertenece a la familia de las hormonas liberadoras de gonadotropina . Constituye el paso inicial en la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal .

Estructura

La identidad [ 5 ] de GnRH fue aclarada por los premios Nobel de 1977 Roger Guillemin y Andrew V. Schally : [ 6 ]

pyroGlu -His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2

Como es habitual en la representación de péptidos , la secuencia se da desde el extremo amino hasta el extremo carboxilo; también es habitual la omisión de la designación de quiralidad, asumiendo que todos los aminoácidos están en su forma L. Las abreviaturas son las estándar para los aminoácidos proteinogénicos correspondientes , excepto pyroGlu , que se refiere al ácido piroglutámico , un derivado del ácido glutámico. El NH2 en el extremo carboxilo indica que, en lugar de terminar como un carboxilato libre, termina como una carboxamida .

Síntesis

El gen GNRH1 , que codifica el precursor de la GnRH, se localiza en el cromosoma 8. En mamíferos, el decapéptido lineal resultante se sintetiza a partir de una preprohormona de 89 aminoácidos en el hipotálamo anterior preóptico. Es objeto de diversos mecanismos reguladores del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal , como la inhibición por el aumento de los niveles de estrógeno en el organismo.

Función

La GnRH se secreta en el torrente sanguíneo portal hipofisario en la eminencia media . [ 7 ] La sangre portal transporta la GnRH a la glándula pituitaria , que contiene las células gonadotropas , donde la GnRH activa su propio receptor , el receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR), un receptor acoplado a proteína G de siete dominios transmembrana que estimula la isoforma beta de la fosfolipasa C de fosfoinosítidos , que a su vez moviliza calcio y proteína quinasa C. Esto da como resultado la activación de proteínas involucradas en la síntesis y secreción de las gonadotropinas LH y FSH. La GnRH se degrada por proteólisis en pocos minutos.

La actividad de GnRH se eleva durante la vida fetal, disminuye brevemente después del nacimiento debido al efecto de las hormonas placentarias, luego se eleva nuevamente durante los primeros uno a seis meses de vida en un período conocido como minipubertad , durante el cual las gonadotropinas y los esteroides sexuales contribuyen al desarrollo de los órganos sexuales. [ 8 ] La GnRH es muy baja durante la infancia y se reactiva en la pubertad durante la adolescencia. Durante los años reproductivos, la actividad pulsátil es crítica para una función reproductiva exitosa, controlada por bucles de retroalimentación. Sin embargo, una vez que se establece un embarazo, la actividad de GnRH no es necesaria. La actividad pulsátil puede verse alterada por una enfermedad hipotalámico-hipofisaria, ya sea disfunción (es decir, supresión hipotalámica ) o lesiones orgánicas (traumatismo, tumor). Los niveles elevados de prolactina disminuyen la actividad de GnRH. Por el contrario, la hiperinsulinemia aumenta la actividad pulsátil, lo que conduce a una actividad desordenada de LH y FSH, como se observa en el síndrome de ovario poliendocrino metabólico (SOMP). La formación de GnRH está ausente congénitamente en el síndrome de Kallmann .

Control de FSH y LH

En la hipófisis, la GnRH estimula la síntesis y secreción de la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). [ 9 ] Estos procesos están controlados por la magnitud y frecuencia de los pulsos de GnRH, así como por la retroalimentación de los andrógenos y estrógenos . Se requieren pulsos de GnRH de baja frecuencia para la liberación de FSH, mientras que los pulsos de GnRH de alta frecuencia estimulan los pulsos de LH de forma proporcional. [ 10 ]

Existen diferencias en la secreción de GnRH entre mujeres y hombres. En los hombres, la GnRH se secreta en pulsos a una frecuencia constante; sin embargo, en las mujeres, la frecuencia de los pulsos varía durante el ciclo menstrual, y se produce un gran aumento de GnRH justo antes de la ovulación. [ 11 ]

La secreción de GnRH es pulsátil en todos los vertebrados [ 12 ] y es necesaria para el correcto funcionamiento reproductivo. Por lo tanto, una sola hormona, la GnRH1, controla un complejo proceso de crecimiento folicular , ovulación y mantenimiento del cuerpo lúteo en la hembra, y espermatogénesis en el macho.

Neurohormona

La GnRH se considera una neurohormona , una hormona producida en una célula neural específica y liberada en su terminal neural . Un área clave para la producción de GnRH es el área preóptica del hipotálamo, que contiene la mayoría de las neuronas secretoras de GnRH. Las neuronas de GnRH se originan en la nariz y migran al cerebro, donde se dispersan por todo el septo medial y el hipotálamo, conectadas por dendritas muy largas (>1 milímetro) . Estas se agrupan para recibir una entrada sináptica compartida , un proceso que les permite sincronizar la liberación de GnRH. [ 7 ]

Las neuronas de GnRH están reguladas por muchas neuronas aferentes diferentes, utilizando varios neurotransmisores distintos (incluyendo norepinefrina , GABA y glutamato ). Por ejemplo, la dopamina parece estimular la liberación de LH (a través de GnRH) en hembras pretratadas con estrógeno y progesterona; la dopamina puede inhibir la liberación de LH en hembras ovariectomizadas. [ 9 ] La kisspeptina parece ser un regulador importante de la liberación de GnRH. [ 13 ] La liberación de GnRH también puede ser regulada por el estrógeno . Se ha informado que existen neuronas productoras de kisspeptina que también expresan el receptor alfa de estrógeno . [ 14 ]

Otros órganos

La GnRH se encuentra en órganos fuera del hipotálamo y la hipófisis, y su función en otros procesos vitales aún no se comprende completamente. Por ejemplo, es probable que la GnRH1 desempeñe un papel en la placenta y las gónadas . La GnRH y sus receptores también se encuentran en cánceres de mama, ovario, próstata y endometrio. [ 15 ]

Efectos del comportamiento

La producción/liberación de GnRH es uno de los pocos ejemplos confirmados en los que el comportamiento influye en las hormonas, y no al revés. Los peces cíclidos que se vuelven socialmente dominantes experimentan una regulación positiva de la secreción de GnRH, mientras que los peces cíclidos socialmente subordinados tienen una regulación negativa de la secreción de GnRH. [ 16 ] Además de la secreción, el entorno social, así como su comportamiento, afectan el tamaño de las neuronas de GnRH . Específicamente, los machos que son más territoriales tienen neuronas de GnRH más grandes que los machos que son menos territoriales. También se observan diferencias en las hembras, ya que las hembras en período de incubación tienen neuronas de GnRH más pequeñas que las hembras en período de desove o las hembras de control. [ 17 ] Estos ejemplos sugieren que la GnRH es una hormona regulada socialmente.

Múltiples regiones neuronales del sistema límbico envían señales al hipotálamo para modular la cantidad de producción de GnRH y la frecuencia de los pulsos. Esto ofrece una posible explicación de por qué las influencias psíquicas suelen afectar la función sexual femenina. [ 18 ]

Usos médicos

La GnRH natural se prescribía anteriormente como clorhidrato de gonadorelina (Factrel) [ 19 ] y diacetato de gonadorelina tetrahidratado (Cystorelin) [ 20 ] para el tratamiento de enfermedades en humanos y ganado lechero, respectivamente. Las modificaciones de la estructura del decapéptido de la GnRH para aumentar su vida media han dado lugar a medicamentos análogos de la GnRH1 que estimulan ( agonistas de la GnRH1 ) o suprimen ( antagonistas de la GnRH ) las gonadotropinas. Estos análogos sintéticos han sustituido a la hormona natural en el uso clínico.

Su análogo, la leuprorelina, se utiliza en infusión continua para tratar el cáncer de mama , la endometriosis , el cáncer de próstata y, tras investigaciones realizadas en la década de 1980 por investigadores, entre ellos la Dra. Florence Comite de la Universidad de Yale, se utilizó para tratar la pubertad precoz . [ 21 ] [ 22 ]

La expresión de receptores de GnRH en cánceres ha llevado al uso de GnRH como molécula diana para administrar toxinas específicamente a las células cancerosas que expresan el receptor. [ 23 ] De manera similar, se ha explorado su uso para administrar toxinas a las células gonadotropas de la hipófisis en animales como método de esterilización, con éxito limitado. [ 24 ] [ 25 ] También se demostró que la GnRH administra con éxito ADN a las células gonadotropas de la hipófisis, donde la proteína expresada bloquea la expresión de las hormonas que regulan la reproducción. [ 26 ]

Existe una revisión Cochrane que investiga si los análogos de GnRH, administrados antes o junto con la quimioterapia, podrían prevenir el daño a los ovarios de las mujeres causado por la quimioterapia. [ 27 ] Los agonistas de GnRH parecen ser eficaces para proteger los ovarios durante la quimioterapia, en términos de recuperación o mantenimiento de la menstruación, insuficiencia ovárica prematura y ovulación.

comportamiento sexual animal

La actividad de la GnRH influye en diversos comportamientos sexuales. El aumento de los niveles de GnRH facilita las exhibiciones y el comportamiento sexual en las hembras. Las inyecciones de GnRH mejoran la solicitud de cópula (un tipo de exhibición de cortejo) en los gorriones de corona blanca . [ 28 ] En los mamíferos , las inyecciones de GnRH facilitan el comportamiento sexual de las hembras, como se observa en la menor latencia de la musaraña almizclera ( Suncus murinus ) al mostrar la grupa y menear la cola hacia los machos. [ 29 ]

Un aumento de GnRH eleva la capacidad de testosterona de los machos por encima de su nivel natural. Las inyecciones de GnRH en aves macho inmediatamente después de un encuentro territorial agresivo dan como resultado niveles de testosterona más altos que los observados naturalmente durante un encuentro territorial agresivo. [ 30 ]

Un sistema GnRH comprometido tiene efectos adversos en la fisiología reproductiva y el comportamiento materno . En comparación con las ratonas con un sistema GnRH normal, las ratonas con una disminución del 30 % en las neuronas GnRH son peores cuidadoras de sus crías. Estas ratonas tienden a dejar a sus crías dispersas en lugar de agrupadas, y tardan mucho más en recuperarlas. [ 31 ]

Uso veterinario

La hormona natural también se utiliza en medicina veterinaria como tratamiento para el ganado bovino con enfermedad ovárica quística . El análogo sintético deslorelina se utiliza en el control reproductivo veterinario mediante un implante de liberación prolongada.

Otros nombres

Al igual que ocurre con muchas hormonas, la GnRH ha recibido diversos nombres en la literatura médica a lo largo de las décadas desde que se infirió su existencia. Estos son los siguientes:

  • Factor liberador de gonadotropina (GnRF, GRF); hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, GRH)
  • Factor liberador de la hormona foliculoestimulante (FRF, FSH-RF); hormona liberadora de la hormona foliculoestimulante (FRH, FSH-RH)
  • Factor liberador de hormona luteinizante (LRF, LHRF); hormona liberadora de hormona luteinizante (LRH, LHRH)
  • Hormona foliculoestimulante y factor liberador de hormona luteinizante (FSH/LH-RF); Hormona foliculoestimulante y hormona liberadora de hormona luteinizante (FSH/LH-RH)
  • Hormona luteinizante y factor liberador de la hormona foliculoestimulante (LH/FSH-RF); Hormona luteinizante y hormona liberadora de la hormona foliculoestimulante (LH/FSH-RH)
  • Gonadorelina ( DCI para la forma farmacéutica)
  • Gonadoliberina

Véase también

Referencias

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