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Articulo de referencia

Neisseria gonorrhoeae

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Neisseria gonorrhoeae , también conocida como gonococo (singular) o gonococos (plural), es una especie de bacteria diplococo Gram-negativa aislada por primera vez por Albert Neisser en 1879. [ 3 ] Patógeno humano obligado, coloniza principalmente el revestimiento mucoso del tracto urogenital; sin embargo, también es capaz de adherirse a la mucosa de la nariz, [ 4 ] la faringe, el recto y la conjuntiva . [ 5 ] Causa lainfección genitourinaria de transmisión sexual gonorrea [ 6 ] así como otras formas de enfermedad gonocócica, incluyendo gonococcemia diseminada, artritis séptica y oftalmía gonocócica neonatal.

N. gonorrhoeae es oxidasa positiva y microaerófila , capaz de sobrevivir a la fagocitosis y crecer dentro de los neutrófilos . [ 6 ] Su cultivo requiere suplementación con dióxido de carbono y agar enriquecido ( agar chocolate ) con diversos antibióticos ( Thayer-Martin ). Presenta variación antigénica mediante la recombinación genética de sus pili y proteínas de superficie que interactúan con el sistema inmunitario . [ 3 ]

La transmisión sexual se produce a través del sexo vaginal, anal u oral. [ 7 ] La transmisión sexual puede prevenirse mediante el uso de métodos anticonceptivos de barrera. [ 8 ] La transmisión perinatal puede ocurrir durante el parto, aunque se puede prevenir mediante el tratamiento antibiótico de la madre antes del parto y la aplicación de gel oftálmico antibiótico en los ojos del recién nacido. [ 8 ] Las infecciones gonocócicas no generan inmunidad protectora; por lo tanto, las personas pueden infectarse varias veces. La reinfección es posible debido a la capacidad de N. gonorrhoeae para evadir el sistema inmunitario mediante la variación de sus proteínas de superficie. [ 9 ]

La infección asintomática es común tanto en hombres como en mujeres. [ 8 ] [ 10 ] La infección no tratada puede propagarse al resto del cuerpo (infección gonocócica diseminada), especialmente a las articulaciones (artritis séptica). La infección no tratada en mujeres puede causar enfermedad inflamatoria pélvica y posible infertilidad debido a las cicatrices resultantes. [ 11 ] La gonorrea se diagnostica mediante cultivos , tinción de Gram o pruebas de ácidos nucleicos (es decir, reacción en cadena de la polimerasa ) de muestras de orina, hisopos uretrales o hisopos cervicales. [ 12 ] [ 13 ] Se recomienda realizar pruebas conjuntas de clamidia y de otras ITS debido a las altas tasas de coinfección. [ 14 ]

La resistencia a los antibióticos en N. gonorrhoeae es una preocupación creciente para la salud pública, especialmente dada su propensión a desarrollar resistencia fácilmente. [ 15 ] Esta capacidad de N. gonorrhoeae para adaptarse rápidamente a nuevos tratamientos antimicrobianos se ha observado varias veces desde la década de 1930, lo que ha dejado obsoletos numerosos planes de tratamiento. Algunas cepas han mostrado resistencia a los tratamientos actuales con ceftriaxona. [ 16 ]

Microbiología

Una tinción de Gram de un exudado uretral que muestra diplococos Gram negativos intracelulares típicos, que es diagnóstica de uretritis gonocócica [ 17 ].

Las especies de Neisseria soncocos Gram negativos exigentes (aunque algunas especies tienen forma de bastón y se presentan en pares o cadenas cortas) que requieren suplementación de nutrientes para crecer en cultivos de laboratorio. [ 18 ] Son patógenos intracelulares facultativos, lo que significa que pueden persistir y colonizar dentro de las células del huésped, pero también pueden multiplicarse fuera del entorno celular del huésped. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] Típicamente aparecen en pares (diplococos), que se asemejan a la forma de los granos de café. [ 21 ] Los miembros de este género no forman endosporas y son inmóviles, excepto las especies patógenas, que son capaces de moverse mediante motilidad por contracción ; [ 22 ] la mayoría también son aerobios obligados . [ 23 ] [ 24 ] De las 17 especies que colonizan a los humanos, solo dos son patógenas: N. gonorrhoeae, que causa la gonorrea, y N. meningitidis , una de las principales causas de meningitis bacteriana . [ 25 ] [ 26 ]

Cultura e identificación

Colonias de Neisseria gonorrhoeae en placas de cultivo bacteriano de agar.
El agar Thayer-Martin es selectivo para el crecimiento de especies de Neisseria . Se pueden utilizar pruebas adicionales (oxidasa, uso de carbohidratos y PCR ) para diferenciar N. gonorrhoeae de N. meningitidis.

N. gonorrhoeae se puede aislar en agar Thayer-Martin (o agar VPN) en una atmósfera enriquecida con 3-7% de dióxido de carbono. [ 12 ] El agar Thayer-Martin es una placa de agar chocolate (agar sangre calentado) que contiene nutrientes y antimicrobianos ( vancomicina , colistina , nistatina y trimetoprima ). Esta preparación de agar facilita el crecimiento de especies de Neisseria a la vez que inhibe el crecimiento de bacterias y hongos contaminantes. El agar Martin Lewis y el agar New York City son otros tipos de agar chocolate selectivo comúnmente utilizados para el crecimiento de Neisseria . [ 12 ] N. gonorrhoeae es oxidasa positiva (posee citocromo c oxidasa) y catalasa positiva (capaz de convertir el peróxido de hidrógeno en oxígeno). [ 12 ] Cuando se incuba con los carbohidratos lactosa, maltosa , sacarosa y glucosa , N. gonorrhoeae oxidará solo la glucosa. [ 12 ]

Metabolismo

Carbón

A diferencia de otras especies de Neisseria que también pueden metabolizar maltosa, N. gonorrhoeae es capaz de utilizar únicamente glucosa, piruvato y lactato como fuentes centrales de carbono, y la glucosa se cataboliza a través de las vías de Entner-Doudoroff (ED) y de las pentosas fosfato (PP), siendo la vía ED el método oxidativo principal. [ 19 ] [ 27 ] El uso de estas vías es necesario ya que N. gonorrhoeae es incapaz de catabolizar la glucosa a través de la vía de Embden-Meyerhof-Parnas (EMP) debido a la ausencia del gen de la fosfofructocinasa (PFK); sin embargo, la enzima fructosa 1,6-bisfosfatasa está presente para permitir que ocurra la gluconeogénesis . [ 19 ]

La glucosa se metaboliza primero a través de la vía ED para producir piruvato y gliceraldehído 3-fosfato, este último puede ser metabolizado posteriormente por enzimas de la vía EMP para producir otra molécula de piruvato. [ 28 ] Las moléculas de piruvato resultantes se convierten luego en acetil-CoA , que puede incorporarse como sustrato para el ciclo del ácido cítrico (CAC) para producir transportadores de electrones de alta energía que serán utilizados por la cadena de transporte de electrones (ETC) para la producción de ATP; sin embargo, el CAC se utiliza principalmente para generar precursores biosintéticos en lugar de para fines catabólicos. [ 19 ] [ 29 ] Esto se debe en parte a la expresión inhibida de varias enzimas del CAC en presencia de glucosa, piruvato o lactato. Estas enzimas, a saber, la citrato sintasa , la aconitasa y la isocitrato deshidrogenasa , son necesarias para la incorporación de acetato. En cambio, se ha observado un CAC parcial, donde el α-cetoglutarato se forma por la glutamato deshidrogenasa o la transaminación de oxalacetato y glutamato por la aspartato aminotransferasa (produciendo aspartato y α-cetoglutarato). [ 27 ] [ 29 ] El CAC continúa a partir de ahí para producir oxalacetato, que es una molécula precursora importante para varias vías biosintéticas. [ 29 ] Otro aspecto diferenciador del CAC gonocócico es la falta de malato deshidrogenasa, que en su lugar es reemplazada por una malato:quinona-oxidorreductasa unida a la membrana que opera independientemente del NAD + transfiriendo electrones directamente a la ubiquinona. [ 19 ]

Por el contrario, el acetil-CoA que no entra en el CAC pero sí en la vía de la fosfotransacetilasa - acetato quinasa (PTA-AckA), donde puede convertirse en acetato por fosforilación (para formar acetilfosfato y liberar coenzima A) y desfosforilación para formar ATP. [ 30 ] Si bien este acetato puede entrar en el CAC para una mayor oxidación, esto no ocurre mientras haya otras fuentes de carbono como glucosa o lactato, en cuyo caso se excreta de la célula o se incorpora para la síntesis de lípidos. [ 28 ] [ 31 ] N. gonorrhoeae carece de la derivación del glioxilato , lo que les impide usar acetato para formar intermediarios del CAC para reponer el ciclo. [ 28 ] [ 27 ]

Una porción significativa del gliceraldehído 3-fosfato formado en los gonococos se recicla a través de la vía gluconeogénica para reformar glucosa 6-fosfato, así como el intermediario fructosa 6-fosfato. Ambos pueden utilizarse posteriormente para la síntesis de pentosas en la vía de las pentosas fosfato a través de las vías oxidativa y no oxidativa, respectivamente, para la posterior formación de nucleótidos y la producción de energía. [ 27 ]

N. gonorrhoeae , al igual que otros miembros patógenos del género Neisseria , es capnófila , lo que significa que requiere concentraciones de dióxido de carbono (CO₂) superiores a lo normal para crecer, ya sea en forma de CO₂ o bicarbonato (HCO₃⁻ ) , dependiendo de la cepa bacteriana. Este requerimiento debe satisfacerse exógenamente durante las fases de latencia y crecimiento estacionario, aunque parece satisfacerse mediante una alta producción metabólica de CO₂ en la fase exponencial. La asimilación de este CO₂ en las especies de Neisseria se lleva a cabo mediante las enzimas anhidrasa carbónica y fosfoenolpiruvato en el espacio periplásmico y el citoplasma, respectivamente. [ 27 ]

El catabolismo del lactato también es de particular importancia para los gonococos, tanto para la patogenicidad como para el crecimiento. [ 19 ] El lactato externo se transporta al interior de la célula a través de la lactato permeasa (LctP). [ 19 ] El genoma de N. gonorrhoeae codifica tres enzimas lactato deshidrogenasa (LDH) que permiten el metabolismo tanto del L -lactato como del D -lactato: una D -lactato deshidrogenasa citoplasmática dependiente de NAD + (LdhA), que es responsable de y dos LDH unidas a la membrana, una específica para el L -lactato (LldD) y la otra específica para el D- lactato (LdhD). [ 19 ] [ 32 ] Se ha determinado que las LDH unidas a la membrana son enzimas respiratorias que contienen flavoproteínas que oxidan directamente el lactato para reducir la ubiquinona . Aunque estas enzimas no bombean directamente protones (iones H + ) al espacio periplásmico, se propone que la reducción de ubiquinona por estas enzimas es capaz de alimentar la cadena de transporte de electrones (CTE) más grande. [ 32 ]

Cadena de transporte de electrones y fosforilación oxidativa

Como patógeno humano obligado y capnófilo anaeróbico facultativo , Neisseria gonorrhoeae coloniza típicamente las superficies mucosas en ambientes microaeróbicos, como los del tracto genitourinario. [ 19 ] El crecimiento en áreas donde las concentraciones de oxígeno son limitadas requiere una oxidasa terminal con alta afinidad por el oxígeno; en los gonococos, la reducción de oxígeno es realizada por una citocromo oxidasa de tipo ccb 3. Además de la respiración aeróbica , los gonococos también pueden realizar respiración anaeróbica mediante la reducción de nitrito (NO 2 ) a óxido nítrico (NO) y la reducción de NO a óxido nitroso (N 2 O). [ 19 ] [ 33 ]

Varias enzimas aportan electrones al pool intramembranoso de ubiquinona, el primer paso de la cadena de transporte de electrones (CTE). Estas incluyen las LDH unidas a la membrana (LldD y LdhD), la NADH:ubiquinona oxidorreductasa (también conocida como NADH deshidrogenasa; complejo Nuo I), la NADH deshidrogenasa translocadora de Na + (Nqr), la succinato deshidrogenasa (SDH) y la malato:quinona-oxidorreductasa unida a la membrana e independiente de NAD + (MqR). [ 19 ]

Tras la transferencia inicial de electrones a la ubiquinona, los esquemas propuestos para la organización de la ETC gonocócica sugieren que los electrones pueden transferirse aún más a lo largo de la cadena mediante la reducción del complejo citocromo bc1 o pueden transferirse directamente al NO como aceptor terminal de electrones por la NO reductasa (NorB). [ 19 ] [ 34 ] En el primer caso, los electrones pueden luego transferirse desde el complejo bc1 a través de dos vías alternativas mediante la reducción del citocromo c4 o c5 . Ambos citocromos transfieren electrones a la oxidasa terminal citocromo ccb3 para la reducción de O2 para formar H2O en condiciones aeróbicas. [ 19 ] [ 33 ]

Los gonococos también reducen el NO₂ mediante una nitrito reductasa inducible unida a la membrana externa que contiene cobre (AniA, un miembro de la familia de proteínas NirK) en condiciones anaeróbicas, aunque este proceso también se ha observado en condiciones microaeróbicas como un medio para complementar el crecimiento. [ 34 ] Esto conduce a la formación de NO que posteriormente se reduce a N₂O en una vía de desnitrificación parcial. [ 19 ] [ 33 ] [ 34 ] La oxidasa ccb₃ de N. gonorrhoeae , a diferencia de otros miembros del género Neisseria , es una proteína trihemo que puede transferir electrones no solo al O₂ ( conservado en todas las especies de Neisseria ) sino también a AniA para la reducción de NO₂ . Esto se suma al proceso típico de recibir electrones transferidos del citocromo c₅ . [ 34 ] [ 35 ]

El propósito general de la ETC es la formación del gradiente electroquímico de iones de hidrógeno (H + o protones), resultante de las diferencias de concentración a través de la membrana plasmática, necesario para impulsar la producción de ATP en un proceso conocido como fosforilación oxidativa . [ 36 ] En los gonococos, el movimiento de protones hacia el espacio periplásmico se lleva a cabo mediante el complejo Nuo I, el complejo citocromo bc1 y el citocromo ccb3 . [ 19 ] [ 34 ] [ 37 ] Posteriormente , la síntesis de ATP es realizada por la ATP sintasa F1F0 , un complejo proteico de dos partes presente en los gonococos , así como en numerosas otras especies de diferentes dominios filogenéticos. [ 38 ] Este complejo acopla la translocación de protones de vuelta al citoplasma a lo largo de su gradiente con la rotación mecánica para generar ATP. [ 39 ]

Hierro

El propósito general de la ETC es la formación del gradiente electroquímico de iones de hidrógeno (H + o protones), resultante de las diferencias de concentración a través de la membrana plasmática, necesario para impulsar la producción de ATP en un proceso conocido como fosforilación oxidativa . [ 36 ] En los gonococos, el movimiento de protones hacia el espacio periplásmico se lleva a cabo mediante el complejo Nuo I, el complejo citocromo bc1 y el citocromo ccb3 . [ 19 ] [ 34 ] [ 37 ] Posteriormente , la síntesis de ATP es realizada por la ATP sintasa F1F0 , un complejo proteico de dos partes presente en los gonococos , así como en numerosas otras especies de diferentes dominios filogenéticos. [ 38 ] Este complejo acopla la translocación de protones de vuelta al citoplasma a lo largo de su gradiente con la rotación mecánica para generar ATP. [ 39 ]

Para adquirir el hierro necesario, los gonococos producen transportadores dependientes de TonB (TDT) en la superficie de su membrana externa que pueden extraer directamente el hierro, junto con otros metales, de sus respectivas proteínas transportadoras. Algunas de estas incluyen las proteínas de unión a transferrina A (TbpA) y B (TbpB), las proteínas de unión a lactoferrina A (LbpA) y B (LbpB), y las proteínas de unión a hemoglobina/hemoglobina-haptoglobina HpuB y HpuA. [ 19 ] [ 40 ] Además de estas proteínas, los gonococos también son capaces de utilizar sideróforos , o compuestos capaces de quelar el hierro en el ambiente, producidos por otras bacterias; sin embargo, las células gonocócicas son incapaces de sintetizar sideróforos por sí mismas. Estos xenosideróforos son captados por el TDT FetA a través de la membrana externa y luego introducidos en la célula por el sistema transportador fetBCDEF . [ 19 ] [ 40 ]

Además de la defensa de secuestro que puede ser regulada positivamente por la inflamación del huésped, los humanos también producen siderocalinas que pueden quelar sideróforos como método adicional para inhibir el crecimiento de bacterias patógenas. Estas a veces son ineficaces contra N. gonorrhoeae , que puede colonizar intracelularmente, particularmente en células fagocíticas como macrófagos y neutrófilos. El aumento del hierro intracelular del huésped también regula negativamente algunos de los mecanismos intracelulares de eliminación de patógenos; casualmente, Neisseria patógena puede alterar varios mecanismos de las células del huésped que, en última instancia, permiten al patógeno obtener la mayor parte del hierro disponible de la célula inmune del huésped. [ 40 ]

Moléculas de superficie

En su superficie, N. gonorrhoeae posee pili con forma de pelo , proteínas de superficie con diversas funciones y azúcares llamados lipooligosacáridos . Los pili median la adhesión, el movimiento y el intercambio de ADN. Las proteínas asociadas a la opacidad (Opa) interactúan con el sistema inmunitario, al igual que las porinas . El lipooligosacárido es una endotoxina que provoca una respuesta inmunitaria. Todos estos componentes son antigénicos y presentan variación antigénica . Los pili, las proteínas Opa, las porinas e incluso el lipooligosacárido poseen mecanismos para inhibir la respuesta inmunitaria, lo que posibilita la infección asintomática. [ 41 ]

Proteínas Opa

Las proteínas de adhesión asociadas a la opacidad de fase variable (Opa) son utilizadas por N. gonorrhoeae como parte de su estrategia para evadir la respuesta inmunitaria en la célula huésped. Se conocen al menos 12 proteínas Opa, y las numerosas variaciones de las proteínas de superficie dificultan el reconocimiento de N. gonorrhoeae y la activación de la defensa por parte de las células inmunitarias. [ 42 ] Las proteínas Opa se encuentran en la membrana externa y facilitan una respuesta cuando la bacteria interactúa con diversas células huésped. Estas proteínas se unen a varias células epiteliales y permiten que N. gonorrhoeae prolongue la infección y aumente la cantidad de invasión en otras células huésped. [ 43 ]

pili de tipo IV

Neisseria gonorrhoeae utiliza sus pili de tipo IV como estructura de motilidad. Estos son los pasos del mecanismo de motilidad por contracción de los pili de tipo IV.

Los filamentos proteicos poliméricos dinámicos llamados pili de tipo IV permiten a N. gonorrhoeae realizar muchos procesos bacterianos, incluyendo la adhesión a superficies, la competencia de transformación, la motilidad por contracción y la evasión de la respuesta inmune. [ 19 ] Para entrar en el huésped, la bacteria utiliza los pili para adherirse y penetrar las superficies mucosas. Los pili son un factor de virulencia fundamental para N. gonorrhoeae ; sin ellos, la bacteria es incapaz de promover la colonización. [ 44 ] Para la motilidad, las bacterias individuales utilizan sus pili de una manera que se asemeja a un gancho de agarre: primero, se extienden desde la superficie celular y se adhieren a un sustrato . La posterior retracción del pilus arrastra la célula hacia adelante. El movimiento resultante se denomina motilidad por contracción. N. gonorrhoeae puede tirar 100 000 veces su propio peso, [ 45 ] y los pili utilizados para hacerlo se encuentran entre los motores biológicos más fuertes conocidos hasta la fecha, ejerciendo un nanonewton . [ 45 ] Las proteínas ATPasa PilF y PilT son responsables de impulsar la extensión y retracción del pilus tipo IV, respectivamente. Las funciones adhesivas del pilus gonocócico desempeñan un papel en la agregación de microcolonias y la formación de biopelículas . Estos pili también se utilizan para evitar las respuestas inmunitarias de la célula que invaden, ya que sus pili tipo IV varían antigénicamente. El filamento principal del pilus se reemplaza con mucha frecuencia por secuencias de ADN variables. [ 19 ] Al realizar este proceso rápidamente, pueden crear una diversidad de pili en su superficie y evadir la respuesta inmunitaria de la célula huésped. [ 44 ]

Lipooligosacárido

El lipooligosacárido es una versión de bajo peso molecular del lipopolisacárido presente en la superficie de la mayoría de las demás bacterias Gram negativas. Es una cadena lateral de azúcar (sacárido) unida al lípido A (de ahí el prefijo "lipo-") en la membrana externa que recubre la pared celular de las bacterias. La raíz "oligo" se refiere al hecho de que tiene algunos azúcares menos que el lipopolisacárido típico. [ 6 ] Como endotoxina, provoca inflamación. La liberación de lipooligosacárido por las bacterias a veces es responsable de problemas asociados con la enfermedad inflamatoria pélvica. [ 6 ] Aunque funciona principalmente como endotoxina, el lipooligosacárido puede camuflarse con el ácido siálico del huésped y bloquear el inicio de la cascada del complemento . [ 6 ]

Variación antigénica

N. gonorrhoeae evade el sistema inmunitario mediante un proceso denominado variación antigénica . [ 46 ] Este proceso permite a N. gonorrhoeae recombinar sus genes y alterar los determinantes antigénicos que recubren su superficie, [ 6 ] como los pili de tipo IV. [ 47 ] En pocas palabras, la composición química de las moléculas cambia debido a cambios a nivel genético. [ 9 ] N. gonorrhoeae es capaz de variar la composición de sus pili y lipooligosacáridos. De estos, los pili presentan la mayor variación antigénica debido a la reorganización cromosómica. [ 11 ] [ 6 ] El gen pilS es un ejemplo de esta capacidad de reorganización, ya que se estima que su combinación con el gen pilE produce más de 100 variantes de la proteína PilE. [ 9 ] Estos cambios permiten la adaptación a las diferencias ambientales locales en el sitio de infección, la evasión del reconocimiento por anticuerpos específicos y la inhibición de la formación de una vacuna eficaz. [ 9 ]

Además de la reorganización genética, también es naturalmente competente , lo que significa que puede adquirir ADN extracelular del entorno a través de su pilus de tipo IV, específicamente las proteínas PilQ y PilT. [ 48 ] Estos procesos permiten a N. gonorrhoeae adquirir y propagar nuevos genes, camuflarse con diferentes proteínas de superficie y prevenir el desarrollo de memoria inmunológica , una capacidad que ha contribuido a la resistencia a los antibióticos y ha impedido el desarrollo de vacunas. [ 49 ]

Variación de fase

La variación de fase es similar a la variación antigénica, pero en lugar de cambios a nivel genético que alteran la composición de las moléculas, estos cambios genéticos resultan en la activación o desactivación de un gen. [ 9 ] La variación de fase surge con mayor frecuencia de un cambio de marco en el gen expresado. [ 9 ] Las proteínas Opa de N. gonorrhoeae dependen estrictamente de la variación de fase. [ 9 ] Cada vez que las bacterias se replican, pueden activar o desactivar múltiples proteínas Opa mediante el apareamiento erróneo de hebras deslizadas . Es decir, las bacterias introducen mutaciones de cambio de marco que ponen los genes dentro o fuera del marco. El resultado es que se traducen diferentes genes Opa cada vez. [ 6 ] Los pili varían por variación antigénica, pero también por variación de fase. [ 9 ] Los cambios de marco ocurren tanto en los genes pilE como pilC , desactivando efectivamente la expresión de los pili en situaciones en las que no son necesarios, como durante la colonización intracelular en contraposición a la adhesión a la superficie celular mucosa extracelular. [ 9 ]

Supervivencia de los gonococos

Después de que los gonococos invaden y transcitosis las células epiteliales del huésped, aterrizan en la submucosa, donde los neutrófilos los consumen rápidamente. [ 6 ] Las pili y las proteínas Opa en la superficie pueden interferir con la fagocitosis, [ 11 ] pero la mayoría de los gonococos terminan en los neutrófilos. Los exudados de individuos infectados contienen muchos neutrófilos con gonococos ingeridos. Los neutrófilos liberan una explosión oxidativa de especies reactivas de oxígeno en sus fagosomas para matar a los gonococos. [ 50 ] Sin embargo, una fracción significativa de los gonococos puede resistir la muerte a través de la acción de su catalasa , [ 6 ] que descompone las especies reactivas de oxígeno y puede reproducirse dentro de los fagosomas de los neutrófilos. [ 51 ]

La proteína bacteriana RecA, que media la reparación del daño del ADN, desempeña un papel crucial en la supervivencia de los gonococos. [ 52 ] N. gonorrhoeae puede reemplazar el ADN dañado en los fagosomas de los neutrófilos con ADN de gonococos vecinos. [ 53 ] El proceso en el que los gonococos receptores integran el ADN de gonococos vecinos en su genoma se denomina transformación. [ 54 ]

El crecimiento de colonias de N. gonorrhoeae en agar de la ciudad de Nueva York, un medio especializado y selectivo para gonococos.

genoma

Se han secuenciado los genomas de varias cepas de N. gonorrhoeae . La mayoría tienen un tamaño aproximado de 2,1 Mb y codifican entre 2100 y 2600 proteínas (aunque la mayoría parecen estar en el rango inferior). [ 55 ] Por ejemplo, la cepa NCCP11945 consta de un cromosoma circular (2 232 025 pb) que codifica 2662 marcos de lectura abiertos (ORF) predichos y un plásmido (4153 pb) que codifica 12 ORF predichos. La densidad de codificación estimada en todo el genoma es del 87 %, y el contenido promedio de G+C es del 52,4 %, valores similares a los de la cepa FA1090. El genoma de NCCP11945 codifica 54 ARNt y cuatro copias de operones de ARNr 16S-23S-5S. [ 56 ]

transferencia horizontal de genes

La transferencia horizontal de genes , también denominada transferencia lateral de genes, es el intercambio de información genética entre organismos vivos. [ 57 ] Esta transmisión de información es un factor determinante de la resistencia a los antibióticos en N. gonorrhoeae . [ 58 ] [ 59 ] Estudios han identificado que N. gonorrhoeae ha obtenido métodos de resistencia antimicrobiana mediante transferencia horizontal de genes de otras especies de Neisseria , incluyendo N. lactamica , N. macacae y N. mucosa. [ 60 ]

La transformación en N. gonorrhoeae se lleva a cabo mediante el pilus de tipo IV, donde el ADN se une y se introduce en la célula, seguido de procesamiento y recombinación homóloga. [ 61 ]

Presente en algunos genomas de Neisseria gonorrhoeae , la isla genética gonocócica (IGG), una isla genómica (IG) específica de los gonococos, ha sido identificada como un elemento genético móvil que se adquiere horizontalmente. [ 62 ] [ 63 ] La IGG está involucrada en la resistencia antimicrobiana, la transmisión de información genética y la adquisición de hierro. [ 62 ] Los genes dentro de la isla genética gonocócica codifican el infame sistema de secreción de tipo IV (T4SS), que es responsable de la secreción de ADN y es esencial para la formación de biopelículas. [ 62 ] [ 64 ]

En 2011, investigadores de la Universidad Northwestern encontraron evidencia de un fragmento de ADN humano en el genoma de N. gonorrhoeae , el primer ejemplo de transferencia horizontal de genes de humanos a un patógeno bacteriano. [ 65 ] [ 66 ]

Enfermedad

Síntomas

Los síntomas de la infección por N. gonorrhoeae difieren según el sitio de infección y muchas infecciones son asintomáticas independientemente del sexo. [ 67 ] [ 41 ] [ 7 ] Dependiendo de la vía de transmisión, N. gonorrhoeae puede causar infección de la garganta ( faringitis ) o infección del ano/recto ( proctitis ). [ 68 ] [ 11 ]

Las infecciones gonocócicas diseminadas pueden ocurrir cuando N. gonorrhoeae ingresa al torrente sanguíneo ( gonococemia ), a menudo extendiéndose a las articulaciones y causando una erupción (síndrome de dermatitis-artritis). [ 68 ] El síndrome de dermatitis-artritis produce dolor articular ( artritis ), inflamación de los tendones ( tenosinovitis ) y dermatitis indolora no pruriginosa (sin picazón) . [ 11 ] La infección diseminada y la enfermedad inflamatoria pélvica en mujeres tienden a comenzar después de la menstruación debido al reflujo durante la menstruación, lo que facilita la propagación. [ 68 ] En casos raros, la infección diseminada puede causar infección de las meninges del cerebro y la médula espinal ( meningitis ) o infección de las válvulas cardíacas ( endocarditis ). [ 68 ] [ 69 ]

Masculino

En hombres sintomáticos, el síntoma principal de la infección genitourinaria es la uretritis: ardor al orinar ( disuria ), aumento de la necesidad de orinar y secreción purulenta del pene. La secreción puede tener mal olor. [ 68 ] Si no se trata, la cicatrización de la uretra puede provocar dificultad para orinar. La infección puede propagarse desde la uretra del pene a estructuras cercanas, incluidos los testículos ( epididimitis / orquitis ), o a la próstata ( prostatitis ). [ 68 ] [ 11 ] [ 70 ]

Femenino

Tinción de Gram de un hisopado vaginal que muestra gonococos (en pares - flecha) dentro de granulocitos polimorfonucleares.

En mujeres sintomáticas, los síntomas principales de la infección genitourinaria son aumento del flujo vaginal, ardor al orinar ( disuria ), aumento de la urgencia miccional, dolor durante las relaciones sexuales o irregularidades menstruales. La enfermedad inflamatoria pélvica se produce si N. gonorrhoeae asciende al peritoneo pélvico (a través del cuello uterino , el endometrio y las trompas de Falopio ). La inflamación y cicatrización resultantes de las trompas de Falopio pueden provocar infertilidad y un mayor riesgo de embarazo ectópico . [ 68 ] La enfermedad inflamatoria pélvica se desarrolla en el 10 al 20 % de las mujeres infectadas con N. gonorrhoeae . [ 68 ]

Neonatos (infección perinatal)

En la infección perinatal , la manifestación primaria es la infección ocular (conjuntivitis neonatal u oftalmía neonatal ) cuando el recién nacido se expone a N. gonorrhoeae en el canal del parto. La infección ocular puede provocar cicatrices o perforación corneal, lo que finalmente resulta en ceguera. Si el recién nacido se expone durante el parto, la conjuntivitis se presenta entre 2 y 5 días después del nacimiento y es grave. [ 68 ] [ 69 ] La oftalmía neonatal gonocócica, antes común en recién nacidos, se previene mediante la aplicación de gel de eritromicina (antibiótico) en los ojos de los bebés al nacer como medida de salud pública. El nitrato de plata ya no se utiliza en los Estados Unidos. [ 69 ] [ 68 ]

Transmisión

N. gonorrhoeae se transmite con mayor frecuencia a través de relaciones sexuales vaginales, orales o anales; la transmisión no sexual es improbable en la infección en adultos. [ 7 ] También puede transmitirse a un recién nacido durante el paso por el canal del parto si la madre tiene una infección genitourinaria no tratada. Dada la alta tasa de infección asintomática, se recomienda que las mujeres embarazadas se sometan a pruebas de detección de gonorrea antes del parto. [ 7 ] Los baños comunitarios, las toallas o telas compartidas, los termómetros rectales y la higiene de manos inadecuada por parte de los cuidadores se han identificado como posibles medios de transmisión en entornos pediátricos. [ 71 ]

Tradicionalmente, se creía que la bacteria se desplazaba adherida a los espermatozoides, pero esta hipótesis no explicaba la transmisión de la enfermedad de mujer a hombre. Un estudio reciente sugiere que, en lugar de "surfear" sobre los espermatozoides en movimiento , la bacteria N. gonorrhoeae utiliza pili para anclarse a las proteínas del esperma y desplazarse a través del fluido coital. [ 72 ]

Infección

La transmisión exitosa es seguida por la adhesión a las células epiteliales que se encuentran en el sitio de la mucosa infectada por los pili de tipo IV de la bacteria . La capacidad de los pili para adherirse y posteriormente retraerse tira de N. gonorrhoeae hacia la membrana epitelial en la superficie de la célula mucosa. [ 15 ] Después de la adhesión, N. gonorrhoeae replica su genoma y se divide para formar microcolonias . [ 15 ] La infección gonocócica a veces es ayudada por la proteína cofactor de membrana, CD46, ya que se ha sabido que actúa como receptor para el pilus gonocócico. [ 41 ] Además, se ha demostrado que la interacción con los pili causa una reorganización del citoesqueleto de la célula huésped, lo que demuestra aún más que la interacción con los pili gonocócicos interrumpe la respuesta de la célula huésped y aumenta la probabilidad de una infección exitosa. [ 41 ] Durante el crecimiento y la colonización, N. gonorrhoeae estimula la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias de las células inmunitarias del huésped, lo que resulta en el reclutamiento de neutrófilos en la zona. [ 9 ] Estas células fagocíticas normalmente captan patógenos extraños y los destruyen; sin embargo, la capacidad de N. gonorrhoeae para manipular la respuesta de las células del huésped permite que el patógeno sobreviva dentro de estas células inmunitarias y evada la eliminación. [ 9 ]

diagnóstico de laboratorio

Los métodos de detección primarios para Neisseria gonorrhoeae son las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos , que son las técnicas más sensibles disponibles. [ 73 ] [ 74 ] Otros métodos de detección incluyen la microscopía y el cultivo. [ 73 ]

Prevención

La transmisión se reduce mediante el uso de barreras de látex (p. ej., condones o barreras bucales ) durante las relaciones sexuales y limitando el número de parejas sexuales. [ 8 ] Los condones y las barreras bucales también deben usarse durante el sexo oral y anal. Los espermicidas, las espumas vaginales y las duchas vaginales no son métodos eficaces para prevenir la transmisión. [ 6 ]

Vacuna

Una vacuna contra N. gonorrhoeae se está volviendo más necesaria debido a la creciente incidencia de casos, la creciente resistencia antimicrobiana y su impacto en la salud reproductiva. [ 75 ] Hay problemas que han obstaculizado el desarrollo de vacunas, incluyendo: la ausencia de inmunidad postinfección, huéspedes exclusivamente humanos y variación antigénica y de fase de posibles objetivos de la vacuna. [ 76 ] Actualmente, hay varias vacunas contra N. gonorrhoeae en desarrollo, incluyendo una vacuna de vesícula de membrana externa. [ 76 ] Esto incluye las candidatas a vacuna NGoXIM, OMV nativa y Bexsero/4CMenB, que se encuentran en las últimas etapas clínicas de desarrollo. [ 77 ] La creación de una vacuna contra N. gonorrhoeae tiene varios impactos potenciales en la salud pública. En una estimación, una vacuna para la población heterosexual administrada antes de que ocurra la actividad sexual mostró que la prevalencia de N. gonorrhoeae podría reducirse hasta en un 90% después de 20 años. [ 76 ] En 2023, la FDA otorgó la designación de vía rápida a una vacuna candidata contra la gonorrea de GSK [ 78 ] . El NHS de Inglaterra también ha lanzado el primer programa de vacunación del mundo contra la gonorrea, utilizando una vacuna contra Neisseria meningitidis que se encontró que era parcialmente efectiva contra N. gonorrhoeae [ 79 ] [ 80 ] .

Tratamiento

Actualmente, los CDC recomiendan una dosis única de la cefalosporina inyectable ceftriaxona como primera línea de defensa contra las infecciones gonocócicas. [ 81 ] A las personas que pesan menos de 150 kg se les suele prescribir una concentración de ceftriaxona de 500 mg , mientras que a las personas que pesan más de 150 kg se les suele prescribir una dosis de 1 g. Aunque la ceftriaxona no es la única cefalosporina que ha sido eficaz para tratar la gonorrea, es la más ventajosa. [ 75 ] En caso de alergia a las cefalosporinas, los CDC recomiendan un tratamiento dual de gentamicina y azitromicina . Cada fármaco debe administrarse en una dosis única, con la gentamicina entrando por vía intramuscular a una concentración de 240 mg, junto con 2 g de azitromicina tomada por vía oral. [ 75 ] Si una persona no es alérgica a las cefalosporinas pero la ceftriaxona no está disponible, un tratamiento alternativo es una dosis única de 800 mg de cefixima por vía oral. [ 75 ] En todos estos casos, se recomienda la terapia combinada y el tratamiento concomitante para la clamidia, ya que las infecciones simultáneas son frecuentes. [ 82 ]     

Resistencia a los antibióticos

La resistencia a los antibióticos en la gonorrea se identificó por primera vez en la década de 1940. La gonorrea se trataba con penicilina, pero las dosis debían aumentarse progresivamente para mantener su eficacia. En la década de 1970, surgió en la cuenca del Pacífico una gonorrea resistente a la penicilina y a la tetraciclina. Estas cepas resistentes se propagaron luego a Hawái, California, el resto de Estados Unidos, Australia y Europa. Las fluoroquinolonas fueron la siguiente línea de defensa, pero pronto también surgió resistencia a este antibiótico. Desde 2007, el tratamiento estándar ha sido con cefalosporinas de tercera generación, como la ceftriaxona, que se consideran nuestra "última línea de defensa". [ 83 ] [ 84 ] Recientemente, se ha detectado una cepa de gonorrea con alta resistencia a la ceftriaxona llamadaLa cepa H041 fue descubierta en Japón. Las pruebas de laboratorio revelaron su resistencia a altas concentraciones de ceftriaxona, así como a la mayoría de los demás antibióticos analizados. Dentro de N. gonorrhoeae existen genes que confieren resistencia a todos los antibióticos utilizados para curar la gonorrea, pero hasta el momento, no coexisten en un mismo gonococo. Sin embargo, debido a la alta afinidad de N. gonorrhoeae por la transferencia horizontal de genes, la gonorrea resistente a los antibióticos se considera una amenaza emergente para la salud pública. [ 84 ]

Antes de 2007, las fluoroquinolonas eran una recomendación común para el tratamiento de la gonorrea. Los CDC dejaron de sugerir estos agentes antibacterianos sistémicos una vez que surgió una cepa resistente de N. gonorrhoeae en Estados Unidos. La eliminación de las fluoroquinolonas como posible tratamiento dejó a las cefalosporinas como la única opción antimicrobiana viable para el tratamiento de la gonorrea. Ante la posibilidad de una mayor resistencia gonocócica, las recomendaciones de los CDC cambiaron en 2010 a una estrategia de terapia dual: cefalosporina con azitromicina o doxiciclina . A pesar de estos esfuerzos, para 2011 se habían notificado casos de N. gonorrhoeae resistente en cinco continentes, lo que limitó aún más las opciones y recomendaciones de tratamiento. La resistencia antimicrobiana no es universal y las cepas de N. gonorrhoeae en Estados Unidos siguen respondiendo a un régimen combinado de ceftriaxona y azitromicina. [ 85 ]

Resistencia al suero

Como bacteria Gram negativa, N. gonorrhoeae requiere mecanismos de defensa para protegerse contra el sistema del complemento (o cascada del complemento), cuyos componentes se encuentran en el suero humano . [ 41 ] Existen tres vías diferentes que activan este sistema; sin embargo, todas resultan en la activación de la proteína del complemento 3 (C3). [ 86 ] Una porción escindida de esta proteína, C3b , se deposita en las superficies patógenas y produce opsonización , así como la activación posterior del complejo de ataque de membrana . [ 86 ] N. gonorrhoeae posee varios mecanismos para evitar esta acción. [ 15 ] En conjunto, estos mecanismos se denominan resistencia al suero. [ 15 ]

Historia

Origen del nombre

Neisseria gonorrhoeae recibe su nombre de Albert Neisser, quien la aisló como agente causal de la enfermedad gonorrea en 1878. [ 15 ] [ 3 ] Galeno (130 d. C.) acuñó el término "gonorrea" a partir del griego gonos , que significa "semilla", y rhoe, que significa "flujo". [ 87 ] [ 9 ] Por lo tanto, gonorrea significa "flujo de semilla", una descripción que se refiere a la secreción blanca del pene, que se supone es semen, que se observa en la infección masculina. [ 15 ]

Descubrimiento

En 1878, Albert Neisser aisló y visualizó diplococos de N. gonorrhoeae en muestras de pus de 35 hombres y mujeres con los síntomas clásicos de infección genitourinaria por gonorrea, dos de los cuales también presentaban infecciones oculares. [ 9 ] En 1882, Leistikow y Loeffler lograron cultivar el organismo. [ 15 ] Luego, en 1883, Max Bockhart demostró de manera concluyente que la bacteria aislada por Albert Neisser era el agente causal de la enfermedad conocida como gonorrea al inocular el pene de un hombre sano con la bacteria. [ 9 ] El hombre desarrolló los síntomas clásicos de la gonorrea días después, satisfaciendo el último de los postulados de Koch . Hasta este punto, los investigadores debatían si la sífilis y la gonorrea eran manifestaciones de la misma enfermedad o dos entidades distintas. [ 88 ] [ 9 ] Uno de esos investigadores del siglo XVIII, John Hunter, intentó resolver el debate en 1767 [ 9 ] inoculando a un hombre con pus tomado de un paciente con gonorrea. Concluyó erróneamente que la sífilis y la gonorrea eran en realidad la misma enfermedad cuando el hombre desarrolló la erupción de color cobre que es clásica de la sífilis. [ 86 ] [ 88 ] Aunque muchas fuentes repiten que Hunter se inoculó a sí mismo, [ 86 ] [ 15 ] otros han argumentado que fue otro hombre. [ 89 ] Después del experimento de Hunter, otros científicos intentaron refutar sus conclusiones inoculando a otros médicos varones, estudiantes de medicina, [ 15 ] y hombres encarcelados con pus gonocócico, quienes desarrollaron el ardor y la secreción de la gonorrea. Un investigador, Ricord, tomó la iniciativa de realizar 667 inoculaciones de pus gonocócico en pacientes de un hospital psiquiátrico, sin ningún caso de sífilis. [ 9 ] [ 15 ] Cabe destacar que la llegada de la penicilina en la década de 1940 hizo posible el acceso a tratamientos eficaces para la gonorrea. [ 90 ]

Véase también

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