Gonocito

Los gonocitos se forman a partir de la diferenciación de las PGC. ^{[ 3 ]} Las células embrionarias inician el desarrollo de las células germinales en el epiblasto proximal ubicado cerca del ectodermo extraembrionario mediante la liberación de la proteína morfogenética ósea 4 (BMP4) y BMP8b . Estas proteínas especifican las células embrionarias en PGC que expresan los genes PRDM1 y PRDM14 en el día embrionario (E) 6.25. Las PGC que se tiñen positivamente con fosfatasa alcalina y expresan Stella en E7.25 también se especifican. ^{[ 15 ] [ 16 ]} Entre E7.5 y E12.5, estas PGC migran hacia la cresta genital , donde forman los cordones testiculares , a través de las interacciones de citocinas de los receptores de membrana CXCR4 y c-Kit y sus ligandos SDF1 y SCF respectivamente. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Durante este período migratorio, las CGP experimentan una reprogramación epigenética a través de la desmetilación del ADN en todo el genoma . ^{[ 18 ]} Una vez residentes en la cresta genital, estas células germinales y las células de soporte circundantes experimentan la determinación del sexo impulsada por la expresión del gen SRY . ^{[ 20 ]} Es solo después de estos pasos de desarrollo que las células germinales presentes en los cordones testiculares desarrollados se identifican como gonocitos. ^{[ 3 ]}

Para asegurar la producción de espermatozoides a largo plazo, los gonocitos proliferan para generar una población de células madre espermatogoniales (CME). ^{[ 3 ] [ 12 ] [ 4 ]} Una vez rodeados por las células de Sertoli para formar los cordones testiculares, los gonocitos experimentan una sucesión de diferentes períodos fetales y neonatales de mitosis, con una fase de quiescencia entre ellos. ^{[ 1 ]} La actividad mitótica que ocurre en el período neonatal es necesaria para la migración de los gonocitos a la membrana basal de los cordones seminíferos para diferenciarse en las CME. ^{[ 1 ] [ 3 ]} Dado que muchas poblaciones de gonocitos se encuentran en diferentes etapas de desarrollo, los gonocitos mitóticos y quiescentes coexisten en los testículos neonatales en desarrollo . ^{[ 6 ]}

La proliferación en los gonocitos fetales y neonatales está regulada de manera diferente. El ácido retinoico (AR), metabolito bioactivo del retinal , es un morfógeno que modula la proliferación de los gonocitos fetales. La investigación de la actividad de los gonocitos fetales en cultivos de órganos registró que el AR estimula ligeramente la proliferación. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Además, el AR inhibió la diferenciación al impedir que los gonocitos fetales entraran en detención mitótica y, simultáneamente, desencadenar la apoptosis. Se especula que el AR, al disminuir la población total de gonocitos fetales mediante apoptosis, permite la eliminación de células germinales mutadas y disfuncionales. ^{[ 22 ]} La activación de la proteína quinasa C por el éster de forbol PMA también disminuyó la actividad mitótica de los gonocitos fetales. ^{[ 23 ]}

Hay varios factores que influyen en la proliferación de gonocitos neonatales, incluyendo el 17β-estradiol (E2), el factor inhibidor de la leucemia (LIF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) -BB y el RA. La producción de PDGF-BB y E2 por las células de Sertoli circundantes activa sus receptores respectivos en los gonocitos neonatales, desencadenando la proliferación a través de un mecanismo interactivo de comunicación cruzada. ^{[ 24 ] [ 25 ]} Se especula que la regulación del LIF permite que los gonocitos se vuelvan sensibles a los factores de las células de Sertoli que desencadenan la proliferación, como el PDGF-BB y el E2. ^{[ 26 ]} En comparación con los gonocitos fetales, el RA ejerce un papel funcional similar en los gonocitos neonatales; estimula simultáneamente la proliferación y la apoptosis para la regulación de la población de gonocitos y futuras células madre espermatogoniales (SSC). ^{[ 3 ] [ 21 ] [ 22 ]}

La migración de los gonocitos a la membrana basal de los cordones seminíferos es necesaria para su diferenciación en SSC. ^{[ 1 ] [ 12 ] [ 4 ]} Este proceso está regulado por diferentes factores.

Varios estudios proporcionan una comparación exhaustiva de la expresión de c-Kit en la membrana de las células y el comportamiento relacionado con la migración, por ejemplo, las PGC. ^{[ 27 ]} Aunque la expresión de c-Kit es evidente en una pequeña fracción de gonocitos neonatales, ^{[ 28 ]} también expresan el receptor beta del PDGF (PDGFRβ) en su membrana para ayudar en su migración. ^{[ 29 ]} La inhibición de los receptores del PDGF y de c-Kit mediante el tratamiento in vivo con imatinib , un fármaco inhibidor , interrumpió la migración, lo que provocó que varios gonocitos se ubicaran centralmente en los cordones seminíferos. ^{[ 24 ]}

Los complejos ADAM-Integrina - Tetraspanina , una familia de proteínas , también median la migración de los gonocitos. Estos complejos están formados por diversas proteínas que se unen a las integrinas presentes en la membrana basal de los cordones seminíferos y en los lugares donde normalmente residen las espermatogonias , permitiendo que el gonocito migre y se adhiera a la membrana basal. ^{[ 30 ]}

La diferenciación de los gonocitos a SSC solo ocurre una vez que las células han establecido un contacto estrecho con la membrana basal en los cordones seminíferos. ^{[ 3 ] [ 12 ]} El RA es el activador mejor caracterizado de la diferenciación de los gonocitos. ^{[ 3 ]} La síntesis de novo de RA implica que el retinol , precursor del RA, sea transportado al receptor de membrana STRA6 por la proteína de unión al retinol liberada por las células de Sertoli. La unión del retinol a STRA6 induce la endocitosis del retinol en la célula, donde sufre reacciones de oxidación para formar RA. El RA también se transporta directamente desde las células de Sertoli circundantes o la vasculatura . La internalización del RA desencadena una variedad de vías que modulan la diferenciación, como las vías del receptor de PDGF y la vía de señalización de la Janus quinasa 2 (JAK2). ^{[ 22 ]}

La hormona antimülleriana (AMH), una hormona gonadal glucoproteica producida por las células de Sertoli en el desarrollo temprano, es la única hormona que aumenta significativamente el número de gonocitos diferenciados con éxito. ^{[ 31 ]}

El momento de la diferenciación está regulado por la señalización NOTCH . ^{[ 32 ]} Los componentes funcionales de la vía de señalización NOTCH se expresan y liberan tanto en las células de Sertoli en desarrollo como en las adultas. ^{[ 33 ]} La activación de la vía de señalización es crucial para el desarrollo de los gonocitos, ya que desencadena que estos abandonen la quiescencia y entren en diferenciación. La sobreactivación de la vía permite una inhibición efectiva de la quiescencia y la diferenciación de los gonocitos. ^{[ 32 ] [ 33 ]}

Los tumores de células germinales testiculares , que ocurren principalmente en adultos jóvenes, son consecuencia de células preinvasivas llamadas carcinoma in situ (CIS). ^{[ 36 ]} El desarrollo del CIS se debe a células germinales fetales, como los gonocitos, que permanecen en estado de quiescencia y no pueden diferenciarse adecuadamente. ^{[ 36 ] [ 37 ]} Esto conduce a la transformación maligna de las células germinales hasta que se convierte en un cáncer de células germinales manifiesto después de la pubertad . ^{[ 37 ]}

La criptorquidia , también conocida como testículo no descendido, es un defecto congénito común que afecta la formación de los genitales masculinos . ^{[ 38 ]} Las personas diagnosticadas con criptorquidia suelen tener riesgo de cáncer testicular e infertilidad debido a una disfunción en el desarrollo de las células germinales neonatales, en particular, la alteración de la diferenciación de los gonocitos en espermatogonias oscuras adultas. ^{[ 4 ]} Se propone que esta disfunción es producto del estrés térmico causado por los testículos no descendidos que permanecen en el abdomen y no pueden regular su temperatura, función que normalmente realiza el escroto . ^{[ 39 ]}