Gramicidina S

La gramicidina S o gramicidina soviética ^{[ 1 ]} es un antibiótico que es eficaz contra algunas bacterias grampositivas y gramnegativas, así como contra algunos hongos .

Es un derivado de la gramicidina , producida por la bacteria grampositiva Brevibacillus brevis . La gramicidina S es un ciclodecapéptido, formado por dos pentapéptidos idénticos unidos cabeza con cola, formalmente escrito como ciclo (- Val - Orn - Leu -D- Phe - Pro -) ₂ . Es decir, forma una estructura anular compuesta por cinco aminoácidos diferentes, cada uno utilizado dos veces dentro de la estructura. ^{[ 2 ]} Otro punto interesante es que utiliza dos aminoácidos poco comunes en los péptidos : la ornitina y el estereoisómero atípico de la fenilalanina . Es sintetizada por la gramicidina S sintetasa. ^{[ 3 ]}

La vía biosintética de la gramicidina S consta de dos enzimas de las sintetasas de péptidos no ribosomales ( NRPS ), la gramicidina S sintetasa I (GrsA) y la gramicidina S sintetasa II (GrsB), para dar un producto como un decapéptido cíclico. Dentro de la vía biosintética, hay un total de cinco módulos que reconocen, activan y condensan específicamente los aminoácidos para formar gramicidina S. El módulo inicial GrsA consta de tres dominios: dominio de adenilación (A) donde incorpora el aminoácido y lo activa mediante adenilación usando ATP, dominio de tiolación (T) o proteína transportadora de peptidilo (PCP) en el que el aminoácido adenilado se une covalentemente al grupo 4´-fosfopanteteína y este se carga en la serina conservada en el dominio T, dominio de epimerización (E) donde epimeriza el L-aminoácido a D-aminoácido. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} El módulo de inicio GrsA carga D-Phe en el sistema.

El segundo grupo enzimático GrsB contiene cuatro módulos , cada uno con dominios de condensación (C), adenilación (A) y tiolación (T), y un dominio tioesterasa (TE) en el extremo. El dominio C forma un enlace peptídico entre dos aminoácidos, D-Phe y L-Pro. L-Val, L-Orn y L-Leu se incorporan secuencialmente mediante los siguientes tres módulos de GrsB. Tras repetir la síntesis de todo el módulo, el dominio TE cicla y libera los dos péptidos, dimerizándolos para formar el producto final. ^{[ 7 ]}

La gramicidina S fue descubierta por el microbiólogo ruso Georgyi Frantsevitch Gause y su esposa Maria Brazhnikova en 1942. En el plazo de un año, la gramicidina S se empezó a utilizar en hospitales militares soviéticos para tratar infecciones y, finalmente, en 1946, se empleó en el frente de batalla. ^{[ 8 ]} Gause recibió el Premio Stalin de Medicina por su descubrimiento en 1946. En 1944, el Ministerio de Salud de la URSS envió gramicidina S a Gran Bretaña a través de la Cruz Roja Internacional en un esfuerzo de colaboración para establecer su estructura exacta. El químico inglés Richard Synge demostró que el compuesto era un antibiótico original y un polipéptido mediante cromatografía en papel. ^{[ 9 ]} Posteriormente, recibiría el Premio Nobel por su trabajo en cromatografía. La estructura cristalina fue finalmente establecida por Dorothy Hodgkin y Gerhard Schmidt ; Margaret Thatcher trabajó durante un semestre en 1947 con Gerhard Schmidt en el antibiótico gramicidina S, como proyecto de investigación de pregrado. La importancia de la gramicidina S y de la investigación de antibióticos en general era tan grande que Gause no fue perseguido durante el período del lysenkoísmo en la URSS, mientras que muchos de sus colegas sí lo fueron. De hecho, fue su necesidad de desarrollar nuevas cepas para la producción masiva de antibióticos lo que le permitió colaborar, con el respaldo político, con genetistas como Joseph Rapoport y Alexander Malinovsky, quienes participarían activamente en la caída del lysenkoísmo. ^{[ 8 ]}

La gramicidina S se diferencia de otros tipos de gramicidina en que es un decapéptido cíclico catiónico y tiene una estructura de lámina beta antiparalela. La molécula de gramicidina S es anfifílica , con aminoácidos hidrofóbicos (cadenas laterales de D-Phe, Val, Leu) y un aminoácido cargado (L-Orn). Exhibe una fuerte actividad antibiótica contra bacterias Gram negativas y Gram positivas , e incluso contra varios hongos patógenos. ^{[ 11 ]} El modo de acción no está completamente consensuado, pero generalmente se acepta que consiste en la alteración de la membrana lipídica y el aumento de la permeabilidad de la membrana citoplasmática bacteriana. ^{[ 12 ]} Desafortunadamente, debido a su efecto hemolítico incluso a bajas concentraciones, la gramicidina S solo se utiliza actualmente en aplicaciones tópicas. Además, la gramicidina S se ha empleado como espermicida y para el tratamiento de úlceras genitales causadas por enfermedades de transmisión sexual . ^{[ 13 ]}