Granzima

Las granzimas son serina proteasas liberadas por gránulos citoplasmáticos dentro de las células T citotóxicas y las células asesinas naturales (NK). Inducen la muerte celular programada (apoptosis) en la célula diana, eliminando así las células que se han vuelto cancerosas o están infectadas con virus o bacterias . ^{[ 1 ]} Las granzimas también matan bacterias ^{[ 2 ]} e inhiben la replicación viral. En las células NK y las células T, las granzimas se empaquetan en gránulos citotóxicos junto con la perforina . Las granzimas también se pueden detectar en el retículo endoplasmático rugoso, el complejo de Golgi y el retículo transgolgi. El contenido de los gránulos citotóxicos permite la entrada de las granzimas al citosol de la célula diana. Los gránulos se liberan en una sinapsis inmunológica formada con una célula diana, donde la perforina media la entrega de las granzimas a los endosomas de la célula diana y, finalmente, al citosol de la célula diana. Las granzimas forman parte de la familia de las serina esterasas. ^{[ 3 ]} Están estrechamente relacionadas con otras serina proteasas inmunes expresadas por células inmunes innatas, como la elastasa de neutrófilos y la catepsina G . ^{[ 4 ]}

La granzima B activa la apoptosis mediante la activación de las caspasas (especialmente la caspasa-3 ), que escinde numerosos sustratos, incluyendo la DNasa activada por caspasas, para inducir la muerte celular. La granzima B también escinde la proteína Bid , que recluta las proteínas Bax y Bak para modificar la permeabilidad de la membrana mitocondrial, provocando la liberación de citocromo c (uno de los componentes necesarios para activar la caspasa-9 a través del apoptosoma ), Smac/Diablo y Omi/HtrA2 (que suprimen las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP)), entre otras proteínas. La granzima B también escinde muchas de las proteínas responsables de la apoptosis en ausencia de actividad de caspasas. Las demás granzimas activan la muerte celular mediante mecanismos dependientes e independientes de caspasas. ^{[ 1 ]}

Además de eliminar sus células diana, las granzimas pueden atacar y eliminar patógenos intracelulares. Las granzimas A y B inducen daño oxidativo letal en bacterias al escindir componentes de la cadena de transporte de electrones, ^{[ 2 ]} mientras que la granzima B escinde proteínas virales para inhibir la activación y replicación viral. ^{[ 5 ]} Las granzimas se unen directamente a los ácidos nucleicos ADN y ARN; esto potencia su capacidad para escindir proteínas de unión a ácidos nucleicos. ^{[ 4 ]}

Más recientemente, además de los linfocitos T, se ha demostrado que las granzimas se expresan en otros tipos de células inmunitarias, como las células dendríticas, las células B y los mastocitos. Además, las granzimas también pueden expresarse en células no inmunitarias, como los queratinocitos, los neumocitos y los condrocitos. ^{[ 6 ]} Dado que muchos de estos tipos celulares no expresan perforina o no forman sinapsis inmunológicas, la granzima B se libera extracelularmente. La granzima B extracelular puede acumularse en el espacio extracelular en enfermedades asociadas con inflamación crónica o desregulada, lo que conduce a la degradación de las proteínas de la matriz extracelular y a una alteración en la cicatrización y remodelación tisular. ^{[ 7 ]} La granzima B extracelular se ha implicado en la patogénesis de la aterosclerosis, ^{[ 8 ]} el aneurisma, ^{[ 9 ] [ 10 ]} la fuga vascular, ^{[ 11 ]} la cicatrización de heridas crónicas, ^{[ 10 ] [ 12 ]} y el envejecimiento de la piel. ^{[ 13 ]}

En 1986, Jürg Tschopp y su grupo publicaron un artículo sobre el descubrimiento de las granzimas. En él, describieron cómo purificaron, caracterizaron y descubrieron diversas granzimas presentes en los gránulos citolíticos que transportaban los linfocitos T citotóxicos y las células asesinas naturales. Jürg logró identificar ocho granzimas diferentes y descubrió secuencias parciales de aminoácidos para cada una. Durante cinco años, estas moléculas recibieron el nombre informal de Grs, hasta que Jürg y su equipo propusieron el nombre de granzimas, que fue ampliamente aceptado por la comunidad científica. ^{[ 14 ]}

La secreción de granzimas puede detectarse y medirse mediante técnicas de Western Blot o ELISA . Las células secretoras de granzimas pueden identificarse y cuantificarse mediante citometría de flujo o ELISPOT . Alternativamente, la actividad de las granzimas puede evaluarse mediante su actividad proteolítica.

En el artículo de Cullen, "Granzimas en el cáncer y la inmunidad", se analiza cómo se ha observado que la granzima A se encuentra en niveles elevados en pacientes con enfermedades infecciosas o en un estado proinflamatorio . También se ha descubierto que las granzimas ayudan a iniciar la respuesta inflamatoria. "Por ejemplo, los pacientes con artritis reumatoide presentan niveles elevados de granzima A en el líquido sinovial de las articulaciones inflamadas". ^{[ 15 ]} Cuando las granzimas se encuentran en estado extracelular, tienen la capacidad de activar macrófagos y mastocitos para iniciar la respuesta inflamatoria. La interacción entre las granzimas y las células somáticas aún no se comprende completamente, pero se están realizando avances constantes en la comprensión de este proceso. Otras granzimas, como la granzima K, se han encontrado en niveles elevados en pacientes con sepsis. Se ha observado que la granzima H tiene una correlación directa con pacientes con infecciones virales. Los científicos concluyen que la granzima H se especializa en detectar la degradación proteolítica presente en las proteínas virales. ^{[ 15 ]}

Cullen afirma además en su artículo que las granzimas podrían tener un papel en la inmunomodulación , es decir, en el mantenimiento de la homeostasis en el sistema inmunitario durante una infección. «En humanos, la pérdida de la función de la perforina conduce a un síndrome llamado linfohistiocitosis hemofagocítica familiar […]». ^{[ 15 ]} Este síndrome puede provocar la muerte porque tanto las células T como los macrófagos se multiplican para combatir el patógeno, lo que resulta en niveles dañinos de citocinas proinflamatorias. La sobreactivación puede provocar inflamación de órganos vitales, anemia debido a la sobreactivación de los macrófagos que fagocitan células sanguíneas y puede ser potencialmente fatal.

En su artículo, Trapani habla sobre cómo las granzimas podrían tener otras funciones, además de su capacidad para combatir infecciones. La granzima A contiene ciertas sustancias químicas que le permiten provocar la proliferación de células B para reducir la probabilidad de crecimiento y formación de cáncer. Pruebas en ratones han demostrado que las granzimas A y B podrían no tener una relación directa con el control de las infecciones virales, sino que podrían ayudar a acelerar la respuesta del sistema inmunitario. ^{[ 16 ]}

En el artículo de Cullen, "Granzimas en el cáncer y la inmunidad", describe el proceso de " vigilancia inmunitaria como el proceso mediante el cual las células precancerosas y malignas son reconocidas por el sistema inmunitario como dañadas y, en consecuencia, se las ataca para su eliminación". ^{[ 15 ]} Para que un tumor progrese, requiere condiciones dentro del cuerpo y el área circundante que promuevan su crecimiento. Casi todas las personas tienen células inmunitarias adecuadas para combatir los tumores en el cuerpo. Los estudios han demostrado que el sistema inmunitario incluso tiene la capacidad de prevenir el crecimiento de células precancerosas y mediar en la regresión de tumores ya establecidos. Lo peligroso de las células cancerosas es que tienen la capacidad de inhibir la función del sistema inmunitario. Aunque un tumor puede estar en su etapa inicial y ser muy débil, puede estar liberando sustancias químicas que inhiben la función del sistema inmunitario, lo que le permite crecer y volverse dañino. Las pruebas han demostrado que los ratones sin granzimas ni perforinas tienen un alto riesgo de que los tumores se diseminen por todo el cuerpo. ^{[ 15 ]}

Los tumores tienen la capacidad de evadir la vigilancia inmunitaria mediante la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (TGF-β), un inmunosupresor. Este factor inhibe la proliferación y activación de las células T. La producción de TGF-β es el mecanismo más potente de evasión inmunitaria que utilizan los tumores. El TGF-β inhibe la expresión de cinco genes citotóxicos diferentes, entre ellos la perforina, la granzima A y la granzima B, lo que a su vez inhibe la eliminación tumoral mediada por células T.

El papel de la perforina en la protección del organismo contra el linfoma se puso de manifiesto cuando los científicos descubrieron que la proteína p53 no desempeñaba un papel tan importante en la vigilancia del linfoma como su homóloga, la perforina. Se ha descubierto que la perforina y las granzimas tienen una capacidad directamente relacionada para proteger al organismo contra la formación de diferentes tipos de linfomas. ^{[ 15 ]}

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