H3K56ac

La modificación epigenética H3K56ac se produce en la proteína de empaquetamiento del ADN, la histona H3 . Es una marca que indica la acetilación en el residuo de lisina número 56 de la proteína histona H3.

Se trata de una modificación covalente conocida como una marca de cromatina recién replicada , así como un reemplazo de histonas independiente de la replicación.

La acetilación de H3K56 (H3K56ac) es catalizada por Rtt109, es importante para el ensamblaje de nucleosomas y sirve como marcador de nuevos nucleosomas durante la replicación del ADN . Los niveles de H3K56ac se regulan durante el ciclo celular , alcanzando su máximo en la fase S y siendo eliminados por Hst3 y Hst4.

La lisina 56 se localiza en la hélice αN del extremo amino y cerca del sitio por donde el ADN entra y sale del nucleosoma. Los estudios realizados en levaduras podrían no ser aplicables a los mamíferos. Las células de mamíferos no expresan HAT con alta especificidad para K56.

Las sirtuinas pueden catalizar la eliminación del grupo acetilo de K56 ^{[ 1 ]} Los niveles de H3K56ac están elevados en células cancerosas y pluripotentes . TRIM66 lee H3R2K4 y H3K56ac no modificados para responder al daño del ADN.

Las proteínas se acetilan típicamente en residuos de lisina , y esta reacción depende de la acetil-coenzima A como donante del grupo acetilo. En la acetilación y desacetilación de histonas , las proteínas histonas se acetilan y desacetilan en residuos de lisina en la cola N-terminal como parte de la regulación génica . Por lo general, estas reacciones son catalizadas por enzimas con actividad de histona acetiltransferasa (HAT) o histona desacetilasa (HDAC), aunque las HAT y las HDAC también pueden modificar el estado de acetilación de proteínas no histonas. ^{[ 2 ]}

La regulación de factores de transcripción, proteínas efectoras, chaperonas moleculares y proteínas del citoesqueleto mediante acetilación y desacetilación es un importante mecanismo regulador postraduccional ^{[ 3 ].} Estos mecanismos reguladores son análogos a la fosforilación y desfosforilación por la acción de quinasas y fosfatasas . El estado de acetilación de una proteína no solo puede modificar su actividad, sino que recientemente se ha sugerido que esta modificación postraduccional también puede interactuar con la fosforilación , la metilación , la ubiquitinación , la sumoilación y otras para el control dinámico de la señalización celular. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

En el campo de la epigenética , se ha demostrado que la acetilación (y desacetilación ) de histonas son mecanismos importantes en la regulación de la transcripción génica. Sin embargo, las histonas no son las únicas proteínas reguladas por la acetilación postraduccional .

H3K56ac indica la acetilación de la lisina 56 de la subunidad proteica de la histona H3: ^{[ 7 ]}

El ADN genómico de las células eucariotas está enrollado alrededor de moléculas proteicas especiales conocidas como histonas . Los complejos formados por el plegamiento del ADN se conocen como cromatina . La unidad estructural básica de la cromatina es el nucleosoma : este consta del octámero central de histonas (H2A, H2B, H3 y H4), una histona de enlace y aproximadamente 180 pares de bases de ADN. Estas histonas centrales son ricas en residuos de lisina y arginina. El extremo carboxilo (C) de estas histonas contribuye a las interacciones histona-histona, así como a las interacciones histona-ADN. Las colas cargadas del extremo amino (N) son el sitio de las modificaciones postraduccionales, como la observada en H3K36me3 . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

La modificación postraduccional de las colas de las histonas por complejos modificadores de histonas o complejos de remodelación de la cromatina es interpretada por la célula y conduce a una salida transcripcional combinatoria compleja. Se cree que un código de histonas dicta la expresión de los genes mediante una interacción compleja entre las histonas en una región particular. ^{[ 10 ]} La comprensión e interpretación actuales de las histonas provienen de dos proyectos a gran escala: ENCODE y la hoja de ruta epigenómica. ^{[ 11 ]} El propósito del estudio epigenómico fue investigar los cambios epigenéticos en todo el genoma. Esto condujo a estados de cromatina que definen regiones genómicas al agrupar las interacciones de diferentes proteínas y/o modificaciones de histonas. Los estados de cromatina se investigaron en células de Drosophila observando la ubicación de unión de las proteínas en el genoma. El uso de ChIP-sequencing reveló regiones en el genoma caracterizadas por diferentes bandas. ^{[ 12 ]} También se perfilaron diferentes etapas de desarrollo en Drosophila, haciendo hincapié en la relevancia de la modificación de histonas. ^{[ 13 ]} Un análisis de los datos obtenidos condujo a la definición de estados de cromatina basados ​​en modificaciones de histonas. ^{[ 14 ]}

El genoma humano se anotó con estados de cromatina. Estos estados anotados pueden utilizarse como nuevas formas de anotar un genoma independientemente de la secuencia genómica subyacente. Esta independencia de la secuencia de ADN refuerza la naturaleza epigenética de las modificaciones de histonas. Los estados de cromatina también son útiles para identificar elementos reguladores que no tienen una secuencia definida, como los potenciadores. Este nivel adicional de anotación permite una comprensión más profunda de la regulación génica específica de cada célula. ^{[ 15 ]}

H3K56ac es una modificación covalente conocida como una marca de cromatina recién replicada, así como un reemplazo de histonas independiente de la replicación. ^{[ 16 ]}

H3K56ac es importante para la remodelación de la cromatina y sirve como marcador de nuevos nucleosomas durante la replicación del ADN, pero su papel en el ciclo celular es objeto de debate. ^{[ 1 ]}

La lisina 56 se encuentra en la hélice αN amino-terminal y cerca del sitio donde el ADN entra y sale del nucleosoma. ^{[ 1 ]} debido a su ubicación en la superficie lateral del nucleosoma, que está cerca del sitio de entrada/salida del ADN e interactúa con DNA29. ^{[ 17 ]}

Los estudios sobre levaduras podrían no ser aplicables a los mamíferos. Las células de mamíferos no expresan HAT con alta especificidad para K56. ^{[ 1 ]}

Las sirtuinas pueden catalizar la eliminación del grupo acetilo de K56 ^{[ 1 ]} Los niveles de H3K56ac están elevados en células cancerosas y pluripotentes ^{[ 1 ]} TRIM66 lee H3R2K4 y H3K56ac no modificados para responder al daño del ADN. ^{[ 1 ]}

H3T45P promueve la acetilación de H3K56. ^{[ 18 ]} La fosforilación de la región de entrada y salida del ADN del nucleosoma mejora el acceso a los complejos de unión al ADN, y la combinación de fosforilación y acetilación tiene la capacidad de alterar drásticamente la accesibilidad del ADN a los complejos reguladores de la transcripción. ^{[ 19 ]}

La acetilación de las marcas de histonas se puede detectar de diversas maneras:

1. La secuenciación por inmunoprecipitación de cromatina ( ChIP-sequencing ) mide la cantidad de ADN enriquecido una vez unido a una proteína específica e inmunoprecipitado. Permite una buena optimización y se utiliza in vivo para revelar la unión ADN-proteína que ocurre en las células. ChIP-Seq puede utilizarse para identificar y cuantificar diversos fragmentos de ADN para diferentes modificaciones de histonas a lo largo de una región genómica. ^{[ 20 ]}

2. La secuenciación de la nucleasa microcócica (MNase-seq) se utiliza para investigar regiones a las que se unen nucleosomas bien posicionados. El uso de la enzima nucleasa microcócica se emplea para identificar la posición de los nucleosomas. Se observa que los nucleosomas bien posicionados presentan un enriquecimiento de secuencias. ^{[ 21 ]}

3. El ensayo de secuenciación de cromatina accesible a la transposasa (ATAC-seq) se utiliza para examinar regiones libres de nucleosomas (cromatina abierta). Utiliza el transposón Tn5 hiperactivo para resaltar la localización de los nucleosomas. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

• Acetilación de histonas