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H3K9me2

H3K9me2 es una modificación epigenética de la proteína de empaquetamiento de ADN Histona H3 . Es una marca que indica la dimetilación en el residuo de lisina 9 de la proteína hi...

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H3K9me2 es una modificación epigenética de la proteína de empaquetamiento de ADN Histona H3 . Es una marca que indica la dimetilación en el residuo de lisina 9 de la proteína histona H3. H3K9me2 está fuertemente asociada con la represión transcripcional . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Los niveles de H3K9me2 son más altos en genes silentes en comparación con genes activos en una región de 10 kb que rodea el sitio de inicio de la transcripción. [ 4 ] H3K9me2 reprime la expresión génica tanto pasivamente, al prohibir la acetilación [ 5 ] y por lo tanto la unión de la ARN polimerasa o sus factores reguladores, como activamente, al reclutar represores transcripcionales. [ 6 ] [ 7 ] H3K9me2 también se ha encontrado en bloques de megabases, denominados dominios K9 de cromatina organizada grande (LOCKS), que se encuentran principalmente dentro de regiones con pocos genes, pero también abarcan intervalos génicos e intergénicos . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Su síntesis es catalizada por G9a , proteína similar a G9a y PRDM2 . [ 1 ] [ 3 ] [ 12 ] H3K9me2 puede ser eliminada por una amplia gama de desmetilasas de lisina de histonas (KDM) incluyendo miembros de la familia KDM1, KDM3, KDM4 y KDM7. [ 13 ] [ 6 ] H3K9me2 es importante para varios procesos biológicos incluyendo el compromiso del linaje celular , [ 10 ] [ 14 ] la reprogramación de células somáticas a células madre pluripotentes inducidas , [ 15 ] la regulación de la respuesta inflamatoria , [ 16 ] [ 17 ] y la adicción al consumo de drogas. [ 2 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Nomenclatura

H3K9me2 indica dimetilación de la lisina 9 en la subunidad de la proteína histona H3: [ 21 ]

Metilación de lisina

Metilación de lisina

Este diagrama muestra la metilación progresiva de un residuo de lisina. La dimetilación (tercera desde la izquierda) indica la metilación presente en H3K9me2.

Comprender las modificaciones de las histonas

El ADN genómico de las células eucariotas está enrollado alrededor de moléculas proteicas especiales conocidas como histonas . Los complejos formados por el plegamiento del ADN se conocen como cromatina . La unidad estructural básica de la cromatina es el nucleosoma : este consta del octámero central de histonas (H2A, H2B, H3 y H4), una histona de enlace y aproximadamente 180 pares de bases de ADN. Estas histonas centrales son ricas en residuos de lisina y arginina. El extremo carboxilo (C) de estas histonas contribuye a las interacciones histona-histona, así como a las interacciones histona-ADN. Las colas cargadas del extremo amino (N) son el sitio de las modificaciones postraduccionales , como la observada en H3K9me2. [ 22 ] [ 23 ]

Implicaciones epigenéticas

La modificación postraduccional de las colas de las histonas por complejos modificadores de histonas o complejos de remodelación de la cromatina es interpretada por la célula y conduce a una salida transcripcional combinatoria compleja. Se cree que un código de histonas dicta la expresión de los genes mediante una interacción compleja entre las histonas en una región particular. [ 24 ] La comprensión e interpretación actuales de las histonas provienen de dos proyectos a gran escala: ENCODE y la hoja de ruta epigenómica. [ 25 ] El propósito del estudio epigenómico fue investigar los cambios epigenéticos en todo el genoma. Esto condujo a estados de cromatina que definen regiones genómicas al agrupar las interacciones de diferentes proteínas y/o modificaciones de histonas. Los estados de cromatina se investigaron en células de Drosophila observando la ubicación de unión de las proteínas en el genoma. El uso de la secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) reveló regiones en el genoma caracterizadas por diferentes bandas. [ 26 ] También se analizaron diferentes etapas de desarrollo en Drosophila, haciendo hincapié en la relevancia de las modificaciones de histonas. [ 27 ] Un análisis de los datos obtenidos permitió definir estados de cromatina basados ​​en modificaciones de histonas. [ 28 ] Se mapearon ciertas modificaciones y se observó que su enriquecimiento se localizaba en determinadas regiones genómicas. Se encontraron cinco modificaciones centrales de histonas, cada una vinculada a diversas funciones celulares.

El genoma humano se anotó con estados de cromatina. Estos estados anotados pueden utilizarse como nuevas formas de anotar un genoma independientemente de la secuencia genómica subyacente. Esta independencia de la secuencia de ADN refuerza la naturaleza epigenética de las modificaciones de histonas. Los estados de cromatina también son útiles para identificar elementos reguladores que no tienen una secuencia definida, como los potenciadores. Este nivel adicional de anotación permite una comprensión más profunda de la regulación génica específica de cada célula. [ 29 ]

Importancia clínica

Adicción

La exposición crónica a drogas adictivas produce una represión mediada por ΔFosB de G9a y una reducción de la dimetilación de H3K9 en el núcleo accumbens , lo que a su vez provoca arborización dendrítica , expresión alterada de proteínas sinápticas y un aumento del comportamiento de búsqueda de drogas. [ 2 ] [ 18 ] Por el contrario, la hiperexpresión de G9a accumbens produce un aumento marcado de la dimetilación de H3K9 y bloquea la inducción de esta plasticidad neuronal y conductual por el uso crónico de drogas, [ 2 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 30 ] que ocurre a través de la represión mediada por H3K9me2 de factores de transcripción para ΔFosB y la represión mediada por H3K9me2 de varios objetivos transcripcionales de ΔFosB (por ejemplo, CDK5 ). [ 2 ] [ 18 ] [ 19 ] Debido a la participación de H3K9me2 en estos bucles de retroalimentación y al papel fisiopatológico central de la sobreexpresión de ΔFosB como desencadenante mecanicista de la adicción , [ 2 ] [ 31 ] la reducción de H3K9me2 accumbens tras la exposición repetida a drogas media directamente el desarrollo de adicciones a las drogas. [ 18 ] [ 19 ]

ataxia de Friedreich

Se han encontrado bucles R con la marca H3K9me2 en FXN en células de ataxia de Friedreich . [ 32 ]

Enfermedad cardiovascular

H3K9me2 está presente en un subconjunto de promotores de genes asociados a enfermedades cardiovasculares en células musculares lisas vasculares [ 16 ] para bloquear la unión de los factores de transcripción NFκB y AP-1 (proteína activadora-1) . [ 16 ] Se han observado niveles reducidos de H3K9me2 en células musculares lisas vasculares de lesiones ateroscleróticas humanas en comparación con tejido aórtico sano en pacientes. [ 33 ] Las células musculares lisas vasculares de pacientes diabéticos muestran niveles reducidos de H3K9me2 en comparación con controles no diabéticos; por lo tanto, se ha sugerido que la desregulación de H3K9me2 podría subyacer a las complicaciones vasculares asociadas con la diabetes. [ 34 ] [ 35 ] La pérdida de H3K9me2 en células musculares lisas vasculares exacerba la regulación positiva de un subconjunto de genes asociados a enfermedades cardiovasculares en modelos de enfermedades vasculares. [ 16 ] [ 34 ] [ 36 ]

Métodos

Las modificaciones de las histonas, incluida la H3K9me2, pueden detectarse utilizando diversos métodos:

  • La secuenciación por inmunoprecipitación de cromatina ( ChIP-sequencing ) mide la cantidad de ADN enriquecido una vez unido a una proteína específica e inmunoprecipitado. Permite una buena optimización y se utiliza in vivo para revelar la unión ADN-proteína que ocurre en las células. ChIP-Seq puede utilizarse para identificar y cuantificar diversos fragmentos de ADN para diferentes modificaciones de histonas a lo largo de una región genómica. [ 37 ]
  • CUT&RUN (Escisión bajo objetivos y liberación mediante nucleasa). En CUT&RUN, los complejos ADN-proteína objetivo se aíslan directamente del núcleo celular en lugar de seguir un paso de precipitación. Para realizar CUT&RUN, se añade un anticuerpo específico para la proteína de unión al ADN de interés y ProtA-MNasa a células permeabilizadas. La MNasa se une a la proteína de interés a través de la interacción ProtA-anticuerpo y escinde el ADN circundante no protegido para liberar los complejos proteína-ADN, que luego pueden aislarse y secuenciarse. [ 38 ] [ 39 ] Se ha informado que CUT&RUN proporciona una relación señal/ruido mucho mayor en comparación con ChIP tradicional. Por lo tanto, CUT&RUN requiere una décima parte de la profundidad de secuenciación de ChIP y permite el mapeo genómico de modificaciones de histonas y factores de transcripción utilizando un número extremadamente bajo de células. [ 40 ] [ 38 ] [ 39 ]
  • Sondas de anticuerpos intracelulares específicas para modificaciones. Las sondas de anticuerpos intracelulares sensibles, fluorescentes y codificadas genéticamente, específicas para modificaciones de histonas (mintbody) pueden utilizarse para monitorizar los cambios en las modificaciones de histonas en células vivas. [ 41 ]

Véase también

Referencias

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