Quinasa dependiente de ciclina 5

Recientemente, Cdk5 ha surgido como una quinasa esencial en las vías sensoriales. Informes recientes de Pareek et al. sugieren su necesidad en la señalización del dolor. CDK5 es necesaria para el correcto desarrollo del cerebro y, para activarse, debe asociarse con CDK5R1 o CDK5R2 . ^{[ 7 ] [ 8 ]} A diferencia de otras quinasas dependientes de ciclina, CDK5 no requiere fosforilación en el bucle T. Por lo tanto, la unión con el activador es suficiente para activar la quinasa. ^{[ 9 ]}

La Cdk5 es abundante y se expresa principalmente en las neuronas, donde fosforila polímeros de proteínas de alto peso molecular llamados neurofilamentos, y la proteína tau asociada a microtúbulos, que abunda en el SNC (Sistema Nervioso Central). ^{[ 10 ]} Esta enzima participa en muchos aspectos del desarrollo y las funciones neuronales.

La función principal de Cdk5 en las neuronas es asegurar la migración neuronal adecuada. Las neuronas envían dendritas y axones para formar conexiones con otras neuronas y transmitir información, y Cdk5 regula este proceso. Para ello, Cdk5 necesita ser activada por p35 (estos tres aminoácidos, Asp-259, Asn-266 y Ser-270, participan en la formación de enlaces de hidrógeno con Cdk5 ^{[ 11 ]} ) o p39 (la isoforma de p35), dos de sus subunidades reguladoras específicas de neuronas. Esto significa que el nivel de expresión de p35 y p39 estará relacionado con la actividad de la enzima. Si hay una alta actividad de Cdk5 durante el desarrollo cerebral, sus activadores tendrán una alta expresión. De hecho, cuando se realizaron estudios en ratones sin p35 ni p39, los resultados fueron los mismos que los observados en ratones sin Cdk5: se detectaron claras alteraciones en las estructuras laminares de la corteza cerebral, el bulbo olfatorio, el hipocampo y el cerebelo. El correcto desarrollo y funcionamiento de estas áreas dependen de Cdk5, que a su vez depende de la expresión adecuada de p35 y p39. Además, Cdk5 colabora con la señalización de Reelin para asegurar la correcta migración neuronal en el cerebro en desarrollo.

La Cdk5 no solo interviene en la migración neuronal. Esta enzima también participa en la extensión de las neuritas, la formación de sinapsis y la transmisión sináptica. Cabe destacar que la Cdk5 también regula el proceso de apoptosis, necesario para asegurar la correcta formación de las conexiones neuronales. Además, debido a su intervención en la regulación de la plasticidad sináptica, la Cdk5 está implicada en los procesos de aprendizaje y formación de la memoria, así como en el desarrollo de la adicción a las drogas.

Además, Cdk5 modula la dinámica del citoesqueleto de actina fosforilando Pak1 y filamina 1, y regula los microtúbulos fosforilando también tau, MAP1B, doblecortina, Nudel y CRMP, que son proteínas asociadas a los microtúbulos. Una expresión inadecuada de Cdk5 genera defectos en estos sustratos que pueden provocar diversas enfermedades. Por ejemplo, un defecto en la filamina 1 en humanos provoca heterotopia periventricular; y un defecto en Lis1 y doblecortina causa lisencefalia tipo 1. De hecho, cuatro miembros de una familia musulmana israelí consanguínea que padecían lisencefalia-7 con hipoplasia cerebelosa presentaban una mutación en el sitio de empalme del gen Cdk5. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

abuso de drogas

Se ha demostrado que Cdk5 está directamente relacionado con el abuso de drogas. Se sabe que las drogas actúan sobre el sistema de recompensa alterando las vías de transducción de señales intracelulares, en las que participa Cdk5. ^{[ 14 ]} Tras la administración repetida, se modifican varios componentes de la señalización de la dopamina, incluyendo cambios en la expresión génica y en los circuitos de las neuronas dopaminoceptivas.

En el caso de la cocaína, CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc) provoca una activación transitoria de la expresión de genes de respuesta temprana en el estriado, así como la expresión de isoformas de ΔFosB , que se acumulan y persisten en las neuronas estriatales con una vida media extremadamente larga. Numerosos estudios han revelado que la sobreexpresión de ΔFosB debida al consumo de drogas es la causa de una regulación positiva de Cdk5, que actúa después de la expresión de ΔFosB en el estriado, incluido el núcleo accumbens.

Se ha comprobado que, con la exposición repetida a drogas como la cocaína y la sobreexpresión de las isoformas ΔFosB, se produce una regulación positiva de Cdk5, mediada por la regulación positiva de p35.

También se ha demostrado que esta enzima desempeña un papel importante en la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica. De hecho, la Cdk5 puede actuar sobre el sistema dopaminérgico fosforilando la DARPP-32. Como consecuencia de la sobreexpresión de Cdk5, se observa un aumento en el número de ramificaciones dendríticas y espinas, tanto en las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens como en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal medial . Por lo tanto, está implicada en el sistema de recompensa y, por extensión, en la adicción.

Un análisis más profundo de la relación entre la proporción de Cdk5 y los efectos de las drogas ha demostrado que existe una fuerte dependencia de la dosis y la frecuencia de administración. ^{[ 15 ]} Por ejemplo, si la frecuencia de la dosis de cocaína es baja, o la dosis se administra continuamente durante un período, los efectos de la cocaína estarán presentes aunque la producción de Cdk5 en el núcleo accumbens, en el área tegmental ventral y la actividad de la corteza prefrontal no aumenten. Sin embargo, cuando se trata de dosis significativamente frecuentes, los efectos de la cocaína no se manifiestan a pesar del aumento de la proporción de Cdk5. Estas diferencias pueden explicarse por el hecho de que Cdk5 es un estado de transición a la sobreexposición a drogas como la cocaína.

Se ha sugerido que la Cdk5 es una diana terapéutica para el tratamiento de las adicciones. Por ejemplo, se ha demostrado que la administración continua de antagonistas de la Cdk5 inhibe el crecimiento de las dendritas espinosas en el núcleo accumbens, lo que podría ser una vía para el tratamiento de las adicciones. Además, la Cdk5 podría utilizarse como marcador diagnóstico de la adicción.

Si bien la función principal de Cdk5 está relacionada con la migración neuronal, su impacto en el cuerpo humano no se limita al sistema nervioso. De hecho, Cdk5 desempeña un papel importante en el control de la secreción de insulina en el páncreas.

De hecho, esta enzima se ha encontrado en las células β pancreáticas y se ha demostrado que reduce la exocitosis de insulina mediante la fosforilación del L-VDCC (canal de Ca2 ⁺ dependiente de voltaje de tipo L ). ^{[ 16 ]}

Durante la activación de las células T , la Cdk5 fosforila la coronina 1a, una proteína que contribuye al proceso de fagocitosis y regula la polarización de la actina . Por lo tanto, esta quinasa promueve la supervivencia y la motilidad de las células T. ^{[ 17 ]}

Cdk5 también participa en la producción de interleucina 2 (IL-2), una citocina implicada en la señalización celular , por las células T. Para ello, interrumpe la represión de la transcripción de interleucina 2 por la histona deacetilasa 1 (HDAC1) mediante la fosforilación de la proteína mSin3a. Esto reduce la capacidad del complejo HDAC1/mSin3a para unirse al promotor de IL-2, lo que conlleva un aumento en la producción de interleucina 2. ^{[ 18 ]}

La exocitosis de vesículas sinápticas también está regulada por CdK5, mediante la fosforilación de la proteína munc-18-a, indispensable para la secreción, ya que posee una gran afinidad con un derivado del receptor SNAP (proteína SNARE). Esta fosforilación se demostró mediante la simulación de la secreción de células neuroendocrinas, dado que la actividad de Cdk5 aumentó. Al eliminar Cdk5, la secreción de norepinefrina disminuyó. ^{[ 19 ]}

Gracias a un experimento con ratones, se demostró una relación entre la memoria y la Cdk5. Por un lado, los ratones no mostraron miedo integrado por una actividad previa cuando se inactivó la Cdk5. Por otro lado, cuando se incrementó la actividad de la enzima en el hipocampo —donde se almacenan los recuerdos— reapareció el miedo.

El reloj circadiano de los mamíferos está controlado por Cdk5 mediante la fosforilación de PER2. ^{[ 21 ] [ 22 ]} En el laboratorio, se bloqueó Cdk5 en el SCN (núcleos supraquiasmáticos, un oscilador maestro del sistema circadiano), lo que redujo el período de libre oscilación en ratones. Durante el período diurno, PER2 ^{[ 23 ]} (en el residuo de serina 394) fue fosforilado por Cdk5, de modo que el criptocromo 1 (CRY1 ^{[ 24 ]} ) pudo interactuar fácilmente con él y el complejo PER2-CRY1 entró en el núcleo. El ciclo y el período circadiano molecular se establecen correctamente gracias a la función de Cdk5 como impulsor nuclear de estas proteínas.

Además de todas las funciones mencionadas anteriormente, la Cdk5 está involucrada en numerosas funciones celulares como la supervivencia de la movilidad celular, la apoptosis y la regulación genética. ^{[ 16 ] [ 25 ]}

La membrana plasmática, el citosol y la región perinuclear son los lugares donde se localizan los activadores de Cdk5/p35. Sin embargo, Cdk5 también puede ser activada por la ciclina I , regulador que provoca un aumento en la expresión de las proteínas de la familia BCl-2, asociadas a funciones antiapoptóticas.

La Cdk5 desempeña un papel esencial en el sistema nervioso central. Durante la embriogénesis, esta quinasa es necesaria para el desarrollo del cerebro; y en el cerebro adulto, la Cdk5 es esencial para numerosos procesos neuronales, como el aprendizaje y la formación de recuerdos. Sin embargo, si la actividad de la Cdk5 se desregula, puede provocar enfermedades neurológicas graves, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Huntington. ^{[ 26 ]}

• La enfermedad de Alzheimer (EA) ^{[ 27 ]} es responsable del 50-70% de todos los casos de demencia. Algunos estudios han demostrado que un exceso en la actividad de Cdk5, una proteína quinasa dirigida a prolina, conduce a la hiperfosforilación de tau , un proceso que se observa en muchos pacientes con EA. Los activadores de Cdk5, p35 y p39 (ambas son proteínas miristoiladas ancladas a las membranas celulares), pueden ser escindidos por la calpaína activada por calcio a p25 y p29. Esto dará como resultado una migración de las proteínas desde la membrana celular a las regiones nucleares y perinucleares, y una desregulación de la actividad de Cdk5. p25 y p29 tienen vidas medias de 5 a 10 veces más largas que las de p35 y p39. Esto es sumamente problemático porque puede provocar la acumulación de activadores de Cdk5 y un exceso de actividad de Cdk5, lo que a su vez causa hiperfosforilación de tau. Además, un aumento en los niveles de Aβ también puede provocar hiperfosforilación de tau al estimular la producción de p25. Por lo tanto, Cdk5 podría ser una diana farmacológica potencial para tratar a pacientes con EA, ya que su inhibición podría reducir la hiperfosforilación de tau y, en consecuencia, disminuir la formación de ovillos neurofibrilares (NFT) y ralentizar el proceso de neurodegeneración. ^{[ 13 ]}
• La enfermedad de Huntington (EH) es otra enfermedad neurodegenerativa que está relacionada, en cierta medida, con la actividad de Cdk5. La proteína 1 relacionada con la dinamina ( Drp1 ) es un elemento esencial en la fisión mitocondrial. Cdk5 puede alterar la distribución subcelular de Drp1 y su actividad. De hecho, se ha observado que la inhibición de la quinasa hiperactiva permite que Drp1 funcione correctamente en la fragmentación mitocondrial para evitar la neurotoxicidad en el cerebro. Además, Cdk5 puede influir en la alteración de la morfología mitocondrial o su potencial transmembrana, lo que puede provocar muerte celular y neurodegeneración. Esto significa que Cdk5 es una posible diana terapéutica para tratar la disfunción mitocondrial que conduce al desarrollo de la EH. ^{[ 28 ]}

• Enfermedad de Parkinson (EP): ^{[ 29 ]} Se considera que Cdk5 está estrechamente involucrada en la enfermedad de Parkinson. Esta enfermedad neurodegenerativa es causada por la pérdida progresiva de células nerviosas en la parte del cerebro llamada sustancia negra , entre otras. Cdk5 es capaz de formar un complejo con p25 (péptido de escisión de p35): Cdk5/p25. P25 conducirá a la hiperactividad de Cdk5. El resultado de la formación de este complejo es la apoptosis de las células nerviosas y neuroinflamación. Este descubrimiento podría usarse para tratar la enfermedad de Parkinson. Para inhibir el complejo Cdk5/p25 podríamos usar un antagonista de Cdk5: CIP. Los resultados de este tratamiento han sido sorprendentemente positivos. De hecho, podemos observar que no solo se alivian los síntomas de Parkinson, sino que también CIP resultó proteger la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra.
• Esclerosis múltiple (EM): ^{[ 30 ]} es una de las enfermedades en las que un fallo en la remielinización ^{[ 31 ]} puede provocar daño axonal duradero y una pérdida irreversible de la función. La cinasa dependiente de ciclina 5 (Cdk5) está implicada en el proceso, ya que regula el desarrollo del oligodendrocito (OL9) y la mielinización en el SNC. Los inhibidores de Cdk5 impiden la remielinización y alteran la actividad de las células neuronales. La baja expresión de MBP y de la proteína proteolipídica, así como la disminución del número de axones mielinizados, indican la falta de reparación de la mielina.

Cdk5 está implicada en cánceres invasivos, aparentemente al reducir la actividad de la proteína reguladora de la actina caldesmona . ^{[ 32 ]}

Aunque la Cdk5 no está mutada en los tejidos cancerosos, su actividad y expresión están desreguladas. Esta quinasa fosforila supresores tumorales y factores de transcripción , que participan en la progresión del ciclo celular. La Cdk5 interviene en la proliferación, migración y angiogénesis tumoral , así como en la resistencia a la quimioterapia y la inmunidad antitumoral. También participa en vías de señalización que conducen a la metástasis y regula el citoesqueleto y las adhesiones focales . ^{[ 33 ]}

Un posible tratamiento contra el cáncer podría consistir en atacar la proteína Cdk5 y evitar su unión a sus activadores y sustratos.

En estudios recientes ^{[ 37 ]} sobre radioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células grandes, se ha observado que la disminución de CDK5 reduce el desarrollo del cáncer de pulmón y la resistencia a la radiación, tanto in vitro como in vivo. Se demostró que una disminución de Cdk5 reduce la expresión de TAZ ^{[ 38 ]} , un componente de la vía hipotalámica . Como resultado, esta pérdida atenúa la activación de la señal desde el hipotálamo. Por consiguiente, Cdk5 puede considerarse una diana terapéutica para combatir el cáncer de pulmón.