MANO1

En la tercera semana del desarrollo fetal, el corazón rudimentario (tubo cardíaco bilateralmente simétrico) experimenta un característico bucle dextral, formando una estructura asimétrica con protuberancias que representan las cámaras ventriculares y auriculares incipientes del corazón. ^{[ 14 ]} Originado a partir de células derivadas del campo cardíaco primario en la media luna cardíaca, HAND1 pasa de expresarse en ambos lados del tubo cardíaco a la superficie ventral del segmento cardíaco caudal y el saco aórtico, luego quedando restringido a la curvatura externa del ventrículo izquierdo en el corazón en bucle. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} Junto con HAND2 (un factor de transcripción bHLH compañero), se cree que los patrones de expresión complementarios y superpuestos juegan un papel en la interpretación de señales asimétricas en el corazón en desarrollo que conduce al bucle característico. ^{[ 14 ] [ 17 ]} Los dos se implementan en el desarrollo cardíaco de los embriones basándose en un sistema crucial de dosificación del gen HAND. Si HAND1 se sobreexpresa o se subexpresa, pueden formarse anomalías morfológicas; las más notables son el labio leporino y el paladar hendido. La expresión se modeló mediante la inserción de un gen de fosforilación para activar y desactivar la expresión génica, lo que indujo las anomalías craneofaciales. ^{[ 11 ]}

Los mutantes de HAND1 también parecen desarrollar un espectro de anomalías cardíacas, como se demostró en experimentos de eliminación génica en el modelo de ratón, donde los ratones HAND1 nulos mostraron defectos en el septo ventral, malformación de la válvula AV, ventrículos hipoplásicos y anomalías del tracto de salida. ^{[ 17 ] [ 18 ]} En humanos, la evidencia de una mutación de cambio de marco en el dominio bHLH de HAND1 se ha correlacionado con el síndrome de hipoplasia del ventrículo izquierdo (una forma grave de cardiopatía congénita en la que el lado izquierdo del corazón está gravemente subdesarrollado), lo que ayuda a implicar que la expresión de HAND1 es un factor para los pacientes con la enfermedad. ^{[ 12 ] [ 19 ]}

Sin embargo, la ausencia de HAND1 en las regiones distales de la cresta neural no afecta la formación de las características craneales. ^{[ 11 ]} Se ha demostrado que la mutación de HAND1 dificulta el efecto de GATA4, otro factor de transcripción cardíaco vital, y se asocia con cardiopatías congénitas. ^{[ 13 ]} La falta de detección de HAND1 en el embrión en desarrollo conduce a muchos de los defectos estructurales que causan cardiopatías y deformidades faciales, mientras que la dosis de HAND1 se relaciona con la gravedad de estas afecciones. ^{[ 11 ]}

Además, HAND1 se expresa exclusivamente en los trofoblastos y es esencial para la diferenciación temprana de las células gigantes del trofoblasto. ^{[ 20 ]} Las células gigantes del trofoblasto son necesarias para que el desarrollo placentario continúe, participando en procesos vitales como la implantación del blastocisto, la remodelación de la decidua materna y la secreción de hormonas. ^{[ 20 ]} La importancia de esta relación se demuestra en ratones mutantes HAND1 -nulos, que muestran anomalías significativas en el desarrollo del trofoblasto, como un cono ectoplacentario reducido, un saco vitelino parietal delgado y una densidad reducida de células gigantes del trofoblasto. ^{[ 21 ]} Estos embriones mutantes HAND1 -nulos homocigotos se detuvieron en el día E7.5 de gestación, aunque pudieron salvarse mediante la contribución de células de tipo silvestre al trofoblasto. ^{[ 21 ]}

Expresado en altos niveles en las membranas extraembrionarias durante todo el desarrollo, HAND1 también desempeña un papel funcional en el desarrollo vascular del saco vitelino. ^{[ 22 ]} Aunque no es estrictamente necesario para la vasculogénesis, los datos han demostrado que HAND1 contribuye al ajuste fino de la respuesta vasculogénica en el saco vitelino, reclutando células de músculo liso a la red endotelial para refinar el plexo endotelial primitivo a un sistema vascular funcional. ^{[ 22 ] [ 9 ]} Esta relación se ha demostrado en el modelo de ratón nulo para HAND1 , donde los embriones que carecían del gen HAND1 presentaban un defecto en la vasculatura del saco vitelino causado por la falta de refinamiento vascular que conducía a la acumulación de células hematopoyéticas entre el saco vitelino y el amnios. ^{[ 22 ]}