MANO2

La proteína 2 expresada en derivados del corazón y la cresta neural es una proteína que en humanos está codificada por el gen HAND2 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia básica hélice-bucle-hélice de factores de transcripción. Este producto génico es uno de dos miembros estrechamente relacionados de la familia, las proteínas HAND Hand1 y Hand2, que se expresan asimétricamente en las cámaras ventriculares en desarrollo y desempeñan un papel esencial en la morfogénesis cardíaca. Al trabajar de forma complementaria, funcionan en la formación del ventrículo derecho y las arterias del arco aórtico , lo que las implica como mediadoras de la cardiopatía congénita. Además, este factor de transcripción desempeña un papel importante en el desarrollo de las extremidades y el arco branquial. ^{[ 6 ]} En un estudio, se encontró que una mutación de sentido erróneo de la proteína Hand2 en pacientes con la cardiopatía congénita (CC) Tetralogía de Fallot experimentó una disminución significativa de las interacciones de Hand2 con otros genes clave del desarrollo como GATA4 y NKX2.5 . ^{[ 7 ]} Las mutaciones de Hand2 tienen el potencial de ser genes para el estudio futuro de la estenosis del ventrículo derecho y su patogénesis. ^{[ 8 ]} En especies aviares , se ha demostrado que Hand2 se expresa en el tejido intestinal en desarrollo y se cree que contribuye a la formación de neuronas entéricas . ^{[ 9 ]}

Hand2 también desempeña un papel fundamental en el establecimiento de un entorno de implantación adecuado para el embarazo en ratones y humanos. La inducción de Hand2 mediante mecanismos dependientes de progesterona en el tejido estromal uterino suprime los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) que, de otro modo, estimularían las vías productoras de estrógeno y perjudicarían la implantación embrionaria . ^{[ 10 ]}

Además, Hand2 también juega un papel en la formación de la mandíbula inferior y la morfogénesis de la lengua en ratones al suprimir los genes homeobox Dlx5 y Dlx6 . ^{[ 11 ]}

También se ha sugerido, basándose en estudios in vitro, que HAND2 y su ARN largo no codificante antisentido asociado HAND2-AS1 (que se superpone parcialmente con el primer exón de HAND2 y la región promotora reguladora), pueden tener un papel esencial en el ajuste fino de la plasticidad mesenquimal-epitelial/endotelial (MET). ^{[ 12 ]} En ese estudio, los niveles de expresión basal de HAND2 fueron necesarios para mantener la identidad de las células madre mesenquimales humanas, los altos niveles de expresión se asociaron con MET hacia un fenotipo endotelial, y la eliminación completa (KO) resultó en fenotipos hipertróficos similares a la senescencia y detención del ciclo celular. Ese mismo estudio también demostró mediante minería de datos y análisis bioinformáticos la preservación de los niveles de expresión basal humana de HAND2/HAND2-AS1 en muchos tejidos diferentes, durante el desarrollo embrionario y en muestras de tejido adulto homeostático normal. Además, demostraron que la desviación de esos niveles de expresión basal (regulación positiva o negativa) se asocia con una larga lista de patologías, incluyendo diversos tipos de cáncer metastásico, lo cual podría explicarse, al menos en parte, por el papel hipotético de HAND2/HAND2-AS1 en la regulación de los estados MET. No obstante, se requieren estudios adicionales para dilucidar aún más la implicación de HAND2/HAND2-AS1 en estos procesos, lo que podría representar una diana terapéutica prometedora para muchas patologías relacionadas.

Se ha demostrado que HAND2 interactúa con GATA4 , ^{[ 13 ]} NKX2.5 , ^{[ 7 ]} PPP2R5D , ^{[ 14 ]} PHOX2A , ^{[ 15 ]} TWIST1 y TWIST2 .

Las interacciones de Hand2 con los genes TWIST1 y TWIST2 son cruciales para el correcto desarrollo de las extremidades. Estudios recientes demuestran que una sobredosis de Hand2 puede provocar numerosos defectos en las extremidades, la cara, el corazón y las vértebras lumbares inferiores. En este caso, la trisomía del gen hand2 puede causar directamente cardiopatías congénitas en humanos. ^{[ 8 ]}

La hipermetilación y el silenciamiento epigenético del gen Hand2 también se han relacionado con un mayor desarrollo de cáncer de endometrio . Existe evidencia creciente que demuestra que su metilación aumenta las probabilidades de lesiones endometriales premalignas. Se ha descubierto que Hand2, además de sus otras funciones en el desarrollo del corazón y las extremidades, es un factor de transcripción importante presente en el estroma endometrial. De hecho, en ratones con el gen Hand2 inactivado, se desarrollaron lesiones premalignas a medida que envejecían, lo que proporciona más evidencia de su papel en el desarrollo del cáncer de endometrio. Estos hallazgos han llevado a que Hand2 se convierta en un biomarcador potencialmente prometedor para la detección temprana del cáncer de endometrio y podría utilizarse para predecir su tratamiento. ^{[ 16 ]}

HAND2 es un factor de transcripción importante en el desarrollo de la transición endotelio- mesenquimal (EMT), que permite el desarrollo del cojín cardíaco en el canal auriculoventricular que forma las válvulas mitral y tricúspide. La red reguladora del gen Hand2 contiene muchos genes que funcionan en el proceso de EMT, en particular Snail1, cuya expresión se pierde si Hand2 es deficiente. Dado que HAND2 es esencial para la separación de las aurículas y los ventrículos, una mutación en este gen se ha relacionado con defectos del tabique ventricular. La deficiencia de HAND2 solo se reemplaza parcialmente por SNAIL1. ^{[ 17 ]} La expresión de Hand2 está regulada por un ARN largo no codificante corriente arriba llamado Upperhand (Uph, el equivalente murino del gen humano HAND2-AS1) que es necesario para que la ARN polimerasa II transcriba Hand2. Si Uph no está presente, entonces hay una disminución en la expresión de Hand2 y, por lo tanto, una disminución en el desarrollo cardíaco. Cuando se eliminó Uph, la cavidad ventricular derecha no se desarrolló y presentó un fenotipo similar al observado cuando se eliminó Hand2. Además, la expresión de Hand2 estuvo ausente en las aurículas, los ventrículos y el tracto de salida del corazón, y se redujo en los arcos braquiales y los brotes de las extremidades. ^{[ 18 ]}

• HAND2+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .