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Proteína 1 asociada a la huntingtina

La proteína 1 asociada a la huntingtina ( HAP1 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen HAP1 . [ 5 ] [ 6 ] Se descubrió que esta proteína se une a la proteína...

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La proteína 1 asociada a la huntingtina ( HAP1 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen HAP1 . [ 5 ] [ 6 ] Se descubrió que esta proteína se une a la proteína huntingtina mutante ( mHtt ) en proporción al número de glutaminas presentes en la región de repetición de glutamina.

La enfermedad de Huntington (EH), un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de neuronas estriatales , es causada por una expansión de un tracto de poliglutamina en la proteína huntingtina. Este gen codifica una proteína que interactúa con la huntingtina, con dos proteínas del citoesqueleto ( dinactina y proteína autoantígena pericentriolar 1 ) y con un sustrato de tirosina quinasa regulado por el factor de crecimiento de hepatocitos ( HGS ). Las interacciones con las proteínas del citoesqueleto y un sustrato de quinasa sugieren una función para esta proteína en el tráfico vesicular o el transporte de orgánulos. [ 7 ]

Variantes

La proteína 1 asociada a la huntingtina tiene dos subtipos: HAP1A y HAP1B. [ 8 ]

Función

HAP1 interactúa preferentemente con muHtt de manera dependiente de poliQ. Su localización y posibles socios de interacción (además de Htt) han sido caracterizados desde entonces, dilucidando así un posible papel para esta proteína en la patogénesis de HD. Martin et al. [ 9 ] demostraron que HAP1 se localiza en el huso mitótico de las células estriatales en división, y endosomas asociados , microtúbulos y vesículas en el prosencéfalo basal y neuronas estriatales, donde HAP1B se expresa preferentemente. Además, Page y colegas [ 10 ] identificaron ARNm de HAP1 en los siguientes núcleos límbicos del prosencéfalo: la amígdala , núcleo accumbens , giro dentado , núcleos septales , núcleo del lecho de la estría terminal e hipotálamo . También identificaron HAP1 en numerosas áreas de la corteza , incluyendo la corteza cingulada anterior y la corteza límbica .

La localización subcelular de HAP1 se asemeja mucho a la de Htt. Gutekunst y sus colegas [ 11 ] utilizaron marcaje con inmunogold para identificar la localización subcelular tanto de HAP1 como de muHtt , y observaron una gran similitud en la distribución de ambas proteínas. No encontraron marcaje de HAP1 en los agregados proteicos del citoplasma y postularon que esto indicaba la participación de HAP1 en la patogénesis de la enfermedad de Huntington relacionada con la fase preagregada .

El papel de HAP1 en la patogénesis de la enfermedad de Huntington (EH) podría implicar una alteración de los procesos del ciclo celular , dado que se ha observado una alta inmunotinción de HAP1 durante dicho ciclo. Podría participar en la orientación del huso mitótico, la estabilización de los microtúbulos o el movimiento cromosómico. Más importante aún, HAP1 también podría alterar la endocitosis , ya que se ha detectado en vesículas implicadas en las primeras etapas de este proceso. Es posible que la actividad no patogénica de HAP1 sea el tráfico intracelular y que este se vea perturbado tras su asociación con mHtt . HAP1 también interactúa con otras proteínas además de Htt, y es probable que su función se vea alterada en la patogénesis de la EH. Entre ellas se incluyen la dinactina p150Glued, una proteína accesoria de la dineína citoplasmática implicada en el transporte retrógrado de orgánulos, y la proteína similar a la kinesina, otra proteína mediadora del transporte.

HAP1 también muestra un patrón de distribución en el SNC similar al de la óxido nítrico sintasa neuronal ( nNOS ), especialmente en ambos núcleos pedunculopontinos , el núcleo supraóptico y el bulbo olfatorio . La posible importancia de esta interacción radica en que una mayor interacción de HAP1 con muHtt podría incrementar el óxido nítrico (NO), facilitando así el daño neuronal. [ 12 ]

HAP1 también interactúa con otros factores involucrados en el tráfico vesicular, incluyendo el receptor GABAA , Rho-GEF y HGS .

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000173805 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000006930 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Li XJ, Li SH, Sharp AH, Nucifora FC, Schilling G, Lanahan A, Worley P, Snyder SH, Ross CA (noviembre de 1995). "Una proteína asociada a la huntingtina enriquecida en el cerebro con implicaciones para la patología". Nature . 378 ( 6555): 398– 402. Bibcode : 1995Natur.378..398L . doi : 10.1038/378398a0 . PMID 7477378. S2CID 4339298 .  
  6. ↑ Li SH, Hosseini SH, Gutekunst CA, Hersch SM, Ferrante RJ, Li XJ (julio de 1998). "Un homólogo humano de HAP1. Clonación, expresión e interacción con huntingtina" . J. Biol. Chem . 273 (30): 19220–7 . doi : 10.1074/jbc.273.30.19220 . PMID 9668110 . 
  7. ↑ "Gen Entrez: proteína 1 asociada a la huntingtina HAP1" .
  8. ↑ Li SH, Li XJ (octubre de 2004). "La huntingtina y su papel en la degeneración neuronal". Neuroscientist . 10 ( 5): 467– 75. doi : 10.1177/1073858404266777 . PMID 15359012. S2CID 19491573 .  
  9. ↑ Martin EJ, Kim M, Velier J, Sapp E, Lee HS, Laforet G, Won L, Chase K, Bhide PG, Heller A, Aronin N, Difiglia M (enero de 1999). "Análisis de la proteína 1 asociada a la huntingtina en el cerebro de ratón y neuronas estriatales inmortalizadas". J. Comp. Neurol . 403 (4): 421– 30. doi : 10.1002/(SICI)1096-9861(19990125)403:4 < 421::AID - CNE1 > 3.0.CO ; 2-5 . PMID 9888310. S2CID 20210908 .  
  10. ↑ Page KJ, Potter L, Aronni S, Everitt BJ, Dunnett SB (mayo de 1998). "La expresión del ARNm de la proteína asociada a la huntingtina (HAP1) en el SNC de ratas en desarrollo, adultas y envejecidas: implicaciones para la neuropatología de la enfermedad de Huntington". Eur . J. Neurosci . 10 (5): 1835– 45. doi : 10.1046/j.1460-9568.1998.00185.x . PMID 9751154. S2CID 23547800 .  
  11. ↑ Gutekunst CA, Li SH, Yi H, Ferrante RJ, Li XJ, Hersch SM (octubre de 1998). "La localización celular y subcelular de la proteína 1 asociada a la huntingtina (HAP1): comparación con la huntingtina en ratas y humanos" . J. Neurosci . 18 (19): 7674–86 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-19-07674.1998 . PMC 6793025. PMID 9742138 .  
  12. ↑ Li XJ, Sharp AH, Li SH, Dawson TM, Snyder SH, Ross CA (mayo de 1996). "Proteína asociada a la huntingtina (HAP1): localizaciones neuronales discretas en el cerebro se asemejan a las de la óxido nítrico sintasa neuronal" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 93 ( 10): 4839–44 . Bibcode : 1996PNAS...93.4839L . doi : 10.1073/pnas.93.10.4839 . PMC 39366. PMID 8643490 .  

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .