ERBB3

El receptor de tirosina-proteína quinasa erbB-3 , también conocido como HER3 ( receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 3 ), es una proteína unida a la membrana que en los humanos está codificada por el gen ERBB3 .

ErbB3 es un miembro de la familia de receptores de tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR/ERBB) . Se sabe que ErbB3, con una quinasa alterada, forma heterodímeros activos con otros miembros de la familia ErbB, en particular ErbB2 , con una unión de ligando alterada .

El gen humano ERBB3 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13). Está codificado por 23.651 pares de bases y se traduce en 1342 aminoácidos. ^[5]

Durante el desarrollo humano, ERBB3 se expresa en la piel, los huesos, los músculos, el sistema nervioso, el corazón, los pulmones y el epitelio intestinal. ^[6] ERBB3 se expresa en el tracto gastrointestinal, el sistema reproductivo, la piel, el sistema nervioso, el tracto urinario y el sistema endocrino de los adultos humanos normales. ^[7]

ErbB3, al igual que los demás miembros de la familia de las tirosinas quinasas del receptor ErbB, consta de un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular. El dominio extracelular contiene cuatro subdominios (I-IV). Los subdominios I y III son ricos en leucina y están principalmente involucrados en la unión del ligando. Los subdominios II y IV son ricos en cisteína y probablemente contribuyen a la conformación y estabilidad de la proteína a través de la formación de enlaces disulfuro. El subdominio II también contiene el bucle de dimerización necesario para la formación del dímero. ^[8] El dominio citoplasmático contiene un segmento yuxtamembrana, un dominio quinasa y un dominio C-terminal. ^[9]

El receptor no ligado adopta una conformación que inhibe la dimerización. La unión de la neuregulina a los subdominios de unión del ligando (I y III) induce un cambio conformacional en ErbB3 que provoca la protrusión del bucle de dimerización en el subdominio II, lo que activa la proteína para la dimerización. ^[9]

Se ha demostrado que ErbB3 se une a los ligandos heregulina ^[10] y NRG-2 . ^[11] La unión del ligando provoca un cambio en la conformación que permite la dimerización, la fosforilación y la activación de la transducción de señales. ErbB3 puede heterodimerizarse con cualquiera de los otros tres miembros de la familia ErbB. El homodímero teórico de ErbB3 no sería funcional porque la proteína con la quinasa alterada requiere la transfosforilación por parte de su pareja de unión para estar activa. ^[9]

A diferencia de otros miembros de la familia de las tirosina quinasas del receptor ErbB que se activan a través de la autofosforilación tras la unión del ligando, se encontró que ErbB3 tenía una actividad quinasa deteriorada, con solo 1/1000 de la actividad de autofosforilación de EGFR y sin capacidad para fosforilar otras proteínas. ^[12] Por lo tanto, ErbB3 debe actuar como un activador alostérico .

El dímero ErbB2-ErbB3 se considera el más activo de los posibles dímeros ErbB, en parte porque ErbB2 es el socio de dimerización preferido de todos los miembros de la familia ErbB, y ErbB3 es el socio preferido de ErbB2. ^[13] Esta conformación del heterodímero permite que el complejo de señalización active múltiples vías, incluidas MAPK, PI3K/Akt y PLCγ. ^[14] También hay evidencia de que el heterodímero ErbB2-ErbB3 puede unirse y ser activado por ligandos similares a EGF. ^{[15] [16]}

El dominio intracelular de ErbB3 contiene 6 sitios de reconocimiento para el dominio SH2 de la subunidad p85 de PI3K . ^[17] La ​​unión de ErbB3 provoca la activación alostérica de p110α , la subunidad de la quinasa lipídica de PI3K, ^[14] una función que no se encuentra ni en EGFR ni en ErbB2.

Si bien no se ha encontrado evidencia de que la sobreexpresión, la activación constitutiva o la mutación de ErbB3 por sí solas sean oncogénicas, ^[18] la proteína como socio de heterodimerización, más críticamente con ErbB2, está implicada en el crecimiento, la proliferación, la resistencia quimioterapéutica y la promoción de la invasión y la metástasis. ^{[19] [20]}

ErbB3 está asociado con una resistencia terapéutica dirigida en numerosos tipos de cáncer, incluida la resistencia a:

• Inhibidores de HER2 en cánceres de mama HER2+ ^[21]
• Terapia antiestrógeno en cánceres de mama ER ^{+ [22] [23]}
• Inhibidores del EGFR en cánceres de pulmón y de cabeza y cuello ^{[24] [25]}
• Hormonas en el cáncer de próstata ^[26]
• Inhibidores de IGF1R en hepatomas ^[27]
• Inhibidores de BRAF en el melanoma ^[28]

La sobreexpresión de ErbB2 puede promover la formación de heterodímeros activos con ErbB3 y otros miembros de la familia ErbB sin la necesidad de unión de ligando, lo que resulta en una actividad de señalización débil pero constitutiva. ^[14]

El ERBB3 se expresa en el mesénquima del endocardio, que más tarde se convertirá en las válvulas del corazón. Los embriones de ratón sin ErbB3 muestran válvulas auriculoventriculares gravemente subdesarrolladas, lo que lleva a la muerte en el día embrionario 13,5. Aunque esta función del ErbB3 depende de la neuregulina, no parece requerir ErbB2, que no se expresa en el tejido. ^[29]

ErbB3 también parece ser necesaria para la diferenciación de la cresta neural y el desarrollo del sistema nervioso simpático ^[30] y los derivados de la cresta neural como las células de Schwann . ^[31]

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