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Articulo de referencia

HLA-DQ2

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HLA -DQ2 ( DQ2 ) es un grupo de serotipos dentro del sistema de serotipificación HLA-DQ (DQ). El serotipo se determina mediante el reconocimiento de anticuerpos del subconjunto β2 de las cadenas β de DQ. La cadena β de DQ está codificada por el locus HLA-DQB1 y DQ2 está codificada por elgrupo de alelos HLA-DQB1 *02 . Este grupo contiene actualmente dos alelos comunes, DQB1 *0201 y DQB1 *02 . HLA-DQ2 y HLA-DQB1*02 son prácticamente sinónimos. Las cadenas β de DQ2 se combinan con las cadenas α, codificadas por los alelos HLA-DQA1 genéticamente ligados , para formar lasisoformas del haplotipo cis . Estas isoformas, denominadas DQ2.2 y DQ2.5, también están codificadas por los genes DQA1 *0201 y DQA1 *0501 , respectivamente.

DQ2 es más común en Europa Occidental, África del Norte y África Oriental. Las frecuencias más altas se observan en partes de España e Irlanda; esta distribución se correlaciona con la frecuencia de dos de las enfermedades autoinmunes más prevalentes . También hay un aumento de DQB1 *0201 en Asia Central, alcanzando su pico en Kazajistán y disminuyendo lentamente de oeste a este hacia China y finalmente el Sudeste Asiático. DQA1 *0501 : DQB1 *0201 . DQ2.5 es uno de los factores predisponentes más importantes para las enfermedades autoinmunes. DQ2.5 está codificado, a menudo, por un haplotipo asociado con un gran número de enfermedades. Este haplotipo, HLA A1-B8-DR3-DQ2 , está asociado con enfermedades en las que HLA-DQ2 tiene una participación sospechosa. La participación directa de DQ2 es segura en la enfermedad celíaca (también conocida como enfermedad celíaca). 

Serología

Eficiencia de serotipificación . La eficiencia de serotipificación de HLA-DQ2 se encuentra entre las más altas de los antisueros. Los anticuerpos DQ2 pueden utilizarse para tipificar eficazmente a individuos portadores de DQ2; sin embargo, el anticuerpo puede detectar DQB1*0303 .

Alelos

DQB1*0201

El alelo DQB1*0201 está genéticamente ligado a DQA1*0501 y DRB1*03 . Con DQA1*0501 forma el haplotipo codificante cis DQ2.5 , y con DRB1*03 pasa a formar parte del haplotipo DR3-DQ2 (DR-DQ) definido serológicamente . Con DQA1*0501, el alelo se encuentra con mayor frecuencia en la enfermedad celíaca . Con DR3, este DQ2 tiene el segundo ligamiento más fuerte a la diabetes tipo 1, y cuando se combina con HLA-DQ8 es el fenotipo más abundante encontrado en la diabetes mellitus tipo 1 de inicio tardío, "tipo 1-tipo 2" . Dado que la incidencia de la enfermedad celíaca es de aproximadamente el 1%, este alelo se asocia con más enfermedades autoinmunes en relación con cualquier otro haplotipo DQ.

En la literatura existen ambigüedades respecto al alelo DQB1*0201; algunos kits de tipificación de baja resolución detectan *0202 como *0201 y se presentan como *0201 sin distinción. En Europa, el alelo DQB1*0201 se encuentra frecuentemente en el haplotipo HLA A1-B8-DR3-DQ2 .

DQB1*0202

Este alelo está ligado a varios alelos DQA1*. La ligadura con DQA1*0201 forma el haplotipo DQ2.2 , y la ligadura con DQA1*0303 forma el haplotipo DQ2.3 . En África, el haplotipo DQA1*0501 también se encuentra raramente ligado a DQB1*0202 y podría representar la forma ancestral del haplotipo DQ2.5.

Isoformas de DQ2 y haplotipos de DQ2

DQ2.5

DQ2.5 se refiere a una isoforma proteica y a un haplotipo genético (cromosómico). La isoforma o heterodímero DQ2.5 es la abreviatura del receptor de superficie celular HLA-DQ  α 5 β 2. Con frecuencia se le llama "el heterodímero DQ2", pero la isoforma DQ2.5 es en realidad uno de los dos heterodímeros DQ comunes, siendo el otro DQ2.2. El haplotipo DQ2.5 se crea por el ligamiento genético cercano de dos alelos, escrito como un haplotipo, DQA1 *0501 :DQB1 *0201 . El haplotipo codifica la isoforma cis DQ2.5 , que se refiere a la disposición cis de DQA1*05 01 y DQB1*02 01 en la misma variante del cromosoma 6 . La isoforma también puede codificarse como trans-haplotipo (entre dos cromosomas hermanos), formando la isoforma trans DQ2.5 . Esta isoforma se presenta cuando una persona tiene el fenotipo DQ7.5/DQ2.2 . 

El haplotipo DQ2.5 y el DR3 asociado presentan probablemente la mayor frecuencia de aparición de enfermedades autoinmunes en comparación con cualquier otro haplotipo. Este haplotipo se asocia positivamente con la enfermedad celíaca , la dermatitis herpetiforme , la diabetes juvenil , el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS), el síndrome de Sjögren y la hepatitis autoinmune (aunque una proporción significativa del riesgo es secundaria a la enfermedad celíaca). El DR3 y/o el DQ2.5 están asociados con las siguientes enfermedades: ulceración de Moreen, [ 3 ] esclerosis múltiple de inicio en brote , [ 4 ] enfermedad de Graves [ 5 ] y lupus eritematoso sistémico . [ 6 ]

DQ2.2

DQ2.2 es la abreviatura de la isoforma heterodimérica DQ α 2 β 2. Esta isoforma está codificada casi exclusivamente por el haplotipo DQA1 *0201 :DQB1 *0202 . El haplotipo está ligado a DR7. Un pequeño porcentaje de casos de enfermedad celíaca se asocian a este haplotipo, y algunas gliadinas causantes de enfermedades se presentan mediante DQ2.2. El haplotipo se encuentra con alta frecuencia en el Mediterráneo y África Occidental. La distribución geográfica euroasiática de DQ2.2 es ligeramente mayor que la de DQ2.5. En comparación con DQ2.5, la frecuencia en Cerdeña es baja, pero en Iberia es alta, alcanzando una frecuencia máxima de ~30% en el norte de Iberia, y la mitad en las Islas Británicas. Se extiende a lo largo del Mediterráneo y África con una frecuencia relativamente alta y se encuentra con alta frecuencia en algunos grupos de Asia Central, mongoles y chinos Han . No parece tener presencia autóctona en la Cuenca del Pacífico Occidental ni en el Nuevo Mundo, y la presencia de DQ2.2 en el Sudeste Asiático e Indonesia probablemente sea resultado del flujo genético desde India y China en tiempos postneolíticos . El haplotipo muestra una considerable diversidad en África, la cual se ha trasladado a Iberia con dos haplotipos adicionales: DQA1 *0303 :DQB1 *0202 y DR7:DQA1 *0201 :DQB1 *0303 . La expansión de DQ2.2 en Europa parece haber sido ligeramente posterior o estar influenciada por alguna restricción entre Iberia y el resto del continente.

DQ2.3

DQ2.3 es la abreviatura de la isoforma heterodimérica DQ α 3 β 2. La isoforma está codificada por el haplotipo DQA1 *0303 :DQB1 *0202 . La isoforma también puede producirse por fenotipos donde un haplotipo es DQ4.3, DQ7.3, DQ8.1, DQ9.3 y el otro haplotipo es DQ2.2 o DQ2.5. Por lo tanto, el receptor codificado por el haplotipo es una isoforma cis DQ2.3 que está genéticamente ligada a DR7. Mediante serología, DR7-DQ2 no puede discriminar los haplotipos DQ2.2 de DQ2.3, por lo que se requiere la tipificación de DQA1.

Otras isoformas

Las cadenas beta de DQ2 pueden emparejarse con cadenas alfa en posición trans. Sin embargo, no existen precedentes en isoformas cis para la unión de DQ2, 4, 7, 8 o 9 a las cadenas alfa de DQ1 (DQA1*01). Las cadenas DQA1*03 y *05 se procesan para formar cadenas alfa casi idénticas. La cadena *04 puede formar un complejo con DQ2, dando lugar a DQ2.4. En Asia Oriental, existe la posibilidad de que DQ2.6 resulte del emparejamiento con DQA1*0601.

En la enfermedad celíaca

El alelo DQ2 representa el segundo factor de riesgo más alto para la enfermedad celíaca; el mayor riesgo reside en tener un familiar cercano con la enfermedad. Debido a su vínculo con la enfermedad celíaca, el DQ2 presenta la mayor asociación de cualquier serotipo HLA con enfermedades autoinmunes: cerca del 95 % de las personas celíacas son portadoras del DQ2, y de ellas, el 30 % tiene dos copias. En las personas homocigotas para el DQ2 que consumen trigo, el riesgo de padecer enfermedad celíaca a lo largo de su vida oscila entre el 20 % y el 40 %.

La relación entre DQ2 y la enfermedad celíaca es compleja, ya que existen múltiples isoformas de DQ2. La isoforma DQ α 5 β 2 (DQ2.5) está fuertemente asociada con la EC. Esta isoforma está parcialmente codificada por los genes DQB1*02 en individuos HLA-DQ2 positivos. El alelo DQB1*0201 está genéticamente ligado a DQA1*0501 , formando el haplotipo DQ2.5 , que codifica tanto las subunidades α 5 como β 2. El haplotipo DQ2.5 confiere el mayor riesgo genético de desarrollar la enfermedad; sin embargo, un riesgo comparable también puede provenir de alelos muy similares en diferentes haplotipos.

Ilustración del péptido de 33 aminoácidos de la alfa-2 gliadina desamidada, que muestra la superposición de tres variedades de epítopos de células T.

El sitio inmunodominante para DQ2.5 se encuentra en la α2-gliadina. Este sitio es un 33-mero resistente a proteasas que posee 6 epítopos restringidos por DQ2.5 superpuestos. Esto genera una unión muy fuerte de las células T a los complejos DQ2.5-33-mero. DQ2.5 se une a la gliadina, pero esta unión es sensible a la desamidación causada por la transglutaminasa tisular . En casi todos los casos, los sitios de mayor afinidad del gluten se derivan de la desamidación. El HLA DQB1*0202 y sus alelos DQA1* asociados (el haplotipo DQ2.2) no producen la subunidad α5 . Si bien el heterodímero DQ2.2 no puede presentar eficazmente la α2-gliadina, sí puede presentar otras gliadinas. En al menos el 1% de los celíacos, DQ2.2 confiere inmunidad adaptativa a la gliadina, lo que permite el desarrollo de la enfermedad celíaca.

Hendidura de unión DQ α 5 -β 2 con un péptido de gliadina desamidado (amarillo), modificado de PDB : 1S9V ​[7 ]

DQ2.5 y gluten

Como se mencionó, el haplotipo DQA1 *0501 :DQB1 *0201 produce DQ2.5 cis que, por frecuencia y eficiencia en la presentación de alfa-gliadina, es el factor principal en la inmunidad adaptativa. La isoforma, denominada frecuentemente heterodímero DQ2 o DQ2 (DQA1 *05 :DQB1 *02 ) y más recientemente DQ2.5, puede diferenciarse de las respuestas de otras isoformas de DQ, incluyendo otras DQ2. [ 8 ] [ 9 ] Específicamente, este heterodímero DQ2 es responsable de presentar la α2-gliadina que estimula de manera más efectiva las células T patógenas.

El mayor riesgo de enfermedad celíaca se encuentra en el oeste de Irlanda y coincide con uno de los tres nodos globales del haplotipo DQ2.5 en Europa Occidental. El haplotipo DQ2.5 está ligado a DR3, mientras que DR3 no está ligado a DQ2.2. Por lo tanto, mediante serotipificación o genotipificación, DQ2.5 puede distinguirse de DQ2.2 o DQ2.3. Los estudios más precisos sobre riesgo e inmunología sugieren que todos los DQ2 pueden mediar la enfermedad celíaca, pero que DQ2.5 es el principal factor de riesgo genético. Un análisis genómico de marcadores ligados a la EC revela que la mayor asociación se da con un marcador dentro del alelo DQA1 *0501 del haplotipo DQ2.5. [ 10 ] La asociación de DQB1 *0201 es casi igual de alta. Un factor que aumenta considerablemente el riesgo es la capacidad de las isoformas codificadas por el haplotipo DQ2.5 para incrementar su abundancia en la superficie celular en los homocigotos dobles DQ2.5. Si bien la mayoría de las personas pueden formar dos o cuatro isoformas diferentes de DQ, los homocigotos dobles (de DQA1 y DQB1) solo pueden formar DQ2.5 cis . Esto ocurre cuando una persona hereda un cromosoma portador de DQ2.5cis de cada progenitor. Si bien la frecuencia del haplotipo DQ2.5 es solo 4 veces mayor que la de la población general, el número de homocigotos DQ2.5 es de 10 a 20 veces mayor que el de la población general. [ 11 ] [ 12 ] Las copias múltiples del haplotipo DQ2.5 no causan aumentos aparentes de gravedad, DQ2.5/DQ2 aumenta el riesgo de complicaciones potencialmente mortales y hallazgos histológicos más graves. [ 13 ] [ 14 ] De aproximadamente el 90% de los celíacos que portan la isoforma DQ2.5, solo el 4% produce DQ2.5 mediante pares de alelos de diferentes haplotipos; esta isoforma se llama DQ2.5 trans y difiere ligeramente, en un aminoácido, de DQ2.5 cis .

DQ2.2 y gluten

DQ2.2 no produce todas las subunidades necesarias para presentar eficientemente las proteínas de gluten más patógenas al sistema inmunitario. Con la isoforma DQ2.2 (DQ α 2 -β 2 ), las sustituciones polares ( aminoácidos como asparagina , glutamina , glicina , serina y treonina ) no se unen bien a DQ2.2. [ 15 ] Los péptidos de gliadina que se unen a DQ2.5 están enriquecidos en el aminoácido glutamina. Dado que β 2 proporciona la mitad de la información estructural para la presentación del gluten, otros haplotipos podrían proporcionar el resto. Se sabe que existen tales haplotipos y estos haplotipos confieren un riesgo diferente a DQ2.2. Sin embargo, DQ2.2 puede presentar epítopos menos patógenos como los péptidos proteolíticos de gamma-gliadina. Esto parece ser el mediador de la enfermedad en el 1% de los celíacos que son homocigotos para DQ2.2.

El fenotipo DQ2.2/DQ7.5 . También llamado DQ2.5 trans en algunas publicaciones. El haplotipo DQ7.5 es el haplotipo DQA1 *0505 :DQB1 *0301 . El alelo DQA1*0505 es similar al alelo DQA1*0501 del haplotipo DQ2.5. Cuando los productos génicos DQA1*0505 o DQA1*0501 se procesan en la superficie celular, se convierten en α5 . Los productos génicos de DQB1*0202 y DQB1*0201 son casi idénticos y funcionan de manera similar. Como resultado, una isoforma producida por el fenotipo de dos haplotipos, DQ2.2/DQ7.5, es HLA DQ α5β2 . Un pequeño porcentaje de pacientes con enfermedad celíaca tiene este haplotipo. Las otras 3 isoformas son α 2 β 2 (DQ2.2), α 2 β 7 (DQ7.2) y α 5 β 7 (DQ7.5).

DQ2.2/DQ2.5 . El emparejamiento aleatorio de isoformas heterólogas alfa y beta de DQ produce 4 isoformas diferentes en proporciones 1:1:1:1. La fracción de DQ2.5 puede ser del 25%. En el caso de este fenotipo , los alelos HLA DQB1*02 están codificados por ambos cromosomas 6 (derivados de la madre y el padre). Dado que DQB1*0201 y *0202 funcionan de manera similar, solo se pueden producir dos tipos de isoformas y la proporción se convierte en 1:1. Esto aumenta el número aleatorio de isoformas del 25% al ​​50% que pueden causar enfermedad y, como resultado, aumenta el riesgo de enfermedad celíaca [ 16 ] [ 17 ] y probablemente aumenta el riesgo de complicaciones graves como enfermedad celíaca refractaria y linfoma. [ 13 ] Estos homocigotos parciales en la población holandesa con CD son aproximadamente el 20%, en comparación con un 3% esperado aleatoriamente, lo que indica un enriquecimiento de siete veces.

DQ2.2/DQ8 . Entre los celíacos positivos para DQ8 sin DQ2.5, 1/3 presenta el haplotipo DQ2.2, aproximadamente 3 veces más que lo esperado al azar.

Los homocigotos DQ2.2/DQ2.2 representan aproximadamente el 1,1 % de la población celíaca, lo cual no es elevado en relación con los controles, pero sí lo es con la cohorte DQ2.5(isoforma)-,DQ8-,DQ2+, que alcanza el 30 %. La expectativa aleatoria es mucho menor. [ 18 ] Esta fracción de celíacos es importante porque solo pueden producir α 2 β 2 y resulta útil para determinar el papel de DQ2.2 en la enfermedad celíaca.

Asociación de diabetes juvenil

La diabetes juvenil (DT1) tiene una alta asociación con DQ2.5 y parece haber un vínculo entre GSE y DT1 de inicio temprano en varones. Los anticuerpos anti-tTG se encuentran elevados en un tercio de los pacientes con DT1 [ 19 ] [ 20 ] y hay indicadores de que Triticeae puede estar involucrado pero la proteína del gluten es un tipo de globulina (Glb1). [ 21 ] Estudios recientes indican que una combinación de DQ2.5 y DQ8 (ambos presentadores de péptidos ácidos) aumenta en gran medida el riesgo de diabetes tipo 1 de inicio en la edad adulta y diabetes tipo I/II ambigua. [ 22 ] [ 23 ] HLA-DR3 juega un papel prominente en la diabetes autoinmune. [ 24 ] Sin embargo, la presencia de DQ2 con DR3 disminuye la edad de inicio y la gravedad del trastorno autoinmune.

Referencias

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  2. ↑ Klitz W, Maiers M, Spellman S, et  al. (octubre de 2003). "Nuevos estándares de referencia de frecuencia de haplotipos HLA: tipificación de alta resolución y de gran tamaño de haplotipos HLA DR-DQ en una muestra de estadounidenses de ascendencia europea". Tissue Antigens . 62 (4): 296– 307. doi : 10.1034/j.1399-0039.2003.00103.x . PMID 12974796 . 
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