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Articulo de referencia

HLA-DQ8

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HLA-DQ8 ( DQ8 ) es un serotipo de antígeno leucocitario humano dentro del grupo de serotipos HLA-DQ (DQ). DQ8 es un antígeno dividido del antígeno amplio DQ3 . DQ8 se determina por el reconocimiento de anticuerpos de β8 y esto generalmente detecta el producto génico de DQB1 *0302 .

El haplotipo DQ8 se asocia comúnmente con enfermedades autoinmunes en la población humana. Es la segunda isoforma predominante asociada a la enfermedad celíaca y la DQ más asociada a la diabetes tipo 1. El DQ8 aumenta el riesgo de artritis reumatoide y está vinculado al locus de riesgo principal para esta enfermedad, HLA-DR4 . El DR4 también desempeña un papel importante en la diabetes tipo 1. Si bien el haplotipo DQ8.1 se asocia con la enfermedad, no se conoce ninguna asociación entre los haplotipos DQB1*0305, DQ8.4 o DQ8.5 (véase el recuadro informativo) y las enfermedades autoinmunes; sin embargo, esto podría deberse a la falta de estudios en poblaciones portadoras de estos haplotipos y a su muy baja frecuencia.

DQ8.1 también se distingue claramente de otros HLA en frecuencias poblacionales. Normalmente, para los antígenos MHC de clase II en humanos, las frecuencias de haplotipos no superan el 40%. Por ejemplo, en EE. UU., la frecuencia de haplotipo más alta, la que codifica DQ6.2, ronda el 15%, lo que se traduce en frecuencias fenotípicas inferiores al 30%. Atípicamente, las frecuencias de haplotipos superan el 40%.

En el caso del alelo DQ8, las frecuencias de haplotipos más altas se aproximan al 80% en algunas zonas de Centroamérica y Sudamérica, mientras que las frecuencias fenotípicas se aproximan al 90%. Esta es, con diferencia, la frecuencia fenotípica más alta observada para cualquier fenotipo DR o DQ en la población humana.

Serología

Aunque la reacción falsa con DQB1*0302 es baja, la eficacia de la reacción positiva no es buena y existe el riesgo de una detección falsa de DQB1*0305, lo que podría generar incompatibilidad. Para el diagnóstico y la confirmación de enfermedades, no se conoce ninguna asociación entre DQB1*0305 y la enfermedad celíaca o la diabetes autoinmune. Por lo tanto, es prudente utilizar la tipificación de alta resolución de DQB1 para DQ8.

Alelos

DQ8 está determinado por el reconocimiento de anticuerpos de β 8 y se complica por el hecho de que DQ8 reconoce algunas isoformas codificadas por HLA-DQB1 *03 bien, parcialmente o nada bien (ver serología ). DQ β 3.2 y β 3.5 se reconocen mejor como DQ8. Estos antígenos divididos son los productos alélicos de DQB1 *0302 y DQB1 *0305 , respectivamente.

DQB1*0302

El alelo DQB1 *0302 se encuentra con mayor frecuencia en el haplotipo DQA1 *0301 :DQB1 *0302 , y aproximadamente el 10% de las veces se encuentra en el haplotipo DQA1 *0302 :DQB1 *0302 . El alelo DQB1*0302 está casi siempre vinculado a DR4, DRB1 *0401 , *0402 y *0404 en personas de raza caucásica. El primer y el tercer alelo DRB1 están fuertemente asociados con la artritis reumatoide.

DQB1*0305

El producto del gen DQB1 *0305 reacciona con una intensidad ligeramente mayor con DQ8 que con DQ7; generalmente es raro en Europa y América del Norte, excepto en algunas poblaciones indígenas. Los niveles de DQB1 *0305 son probablemente más altos dado que las pruebas anteriores no discriminaron bien entre los diferentes *03.

Haplotipos

Las cadenas β de DQ8 se combinan con las cadenas α, codificadas por los alelos HLA-DQA1 ligados genéticamente , para formar las isoformas del haplotipo cis . Solo existe una isoforma cis común de DQ8 porque los alelos DQA1 *03 ligados (2) se presentan en la mayoría de la población; DQ8.1 es la isoforma cis mayoritaria de DQ8. Un haplotipo raro, DQA1 *0503 :DQB1 *0302, se detecta en menos del 1% de todos los haplotipos de DQ8 en Asia y Mesoamérica. Otro haplotipo aún más raro, DQA1 *0401 : DQB1 *0302

DQ8.1

DQA1 *0301 :DQB1 *0302 (DQ8.1) es el subtipo DQ8 más común, representando más del 98% de la población portadora de DQ8. Con poca frecuencia, DQA1 *0302 :DQB1 *0302 , pero esta sustitución de la cadena alfa, DQA1* *0301 frente a *0302 , está fuera de la hendidura de unión y aparentemente no altera la función de DQ8. DQ8.1 se encuentra casi ubicuamente en todas las poblaciones humanas regionales, pero debido a su distribución única se convierte en objeto de antropología molecular. Hay 3 lugares donde la frecuencia del haplotipo es elevada: América Central y del Sur, el noreste de la Cuenca del Pacífico y el norte de Europa.

Altas frecuencias en América

El nodo global para DQ8 se encuentra en Centroamérica y el norte de Sudamérica, donde alcanza la frecuencia más alta para cualquier serotipo DQ individual, cerca del 90% de frecuencia fenotípica (77% de frecuencia haplotípica), y tiene una frecuencia relativamente alta en la población indígena norteamericana y en las regiones costeras del Golfo de México y el valle del Misisipi. La alta frecuencia de DQ8 en las regiones nororientales de Sudamérica [ 5 ] y la baja frecuencia en los indígenas americanos de ascendencia asiática más reciente [ 16 ] [ 19 ] o de origen siberiano [ 20 ] sugieren que DQ8 tenía una alta frecuencia en los primeros amerindios. El patrón de distribución es consistente con resultados recientes de ADNmt que sugieren que los primeros migrantes al Nuevo Mundo se asentaron en las regiones costeras de tierras bajas, valles fluviales y se desplazaron lentamente hacia el interior; los colonos posteriores se trasladaron a las regiones de tierras altas. DQ8 y DQ2.5 tienen muchas similitudes funcionales análogas, y este sesgo de los primeros colonos puede ser una razón para la similitud. Estudios sobre el virus de Epstein-Barr [ 21 ] y otras proteínas sugieren que ambas proteínas son péptidos ácidos (es decir, péptidos con mayor carga negativa) presentadores de péptidos (véase DQ8 para una ilustración del proceso de presentación) y pueden haber sido adaptativos para ciertos estilos de vida de caza y recolección, posiblemente de recolectores costeros.

Abundancia en Asia

Interrupción del nivel del mar DQ8 en el Ártico nororiental siberiano, niveles elevados en la región del Amur y el este de las Islas Turcas.

Los niveles de DQ8 en el suroeste y el Pacífico occidental presentan frecuencias de haplotipos variables, del 2 al 30%, y se estabilizan alrededor del 10% para Ryūkyūan, japoneses, coreanos y las regiones del Amur, mientras que en el noroeste del Pacífico descienden a menos del 1% en Nivkhi. Existe una discontinuidad moderna de DQ8 en la región de Alaska-Siberia oriental, y no está claro si esto se debe a reemplazo, selección o al modo en que llegaron los primeros americanos (es decir, estrictamente por vía marítima). Los tipos DR asociados con DQ8 son DRB1*0403, *0404, *0406, *0407, *0408, y *0401 se divide entre muchos haplotipos DQA1:B1. DQB1*0405 se asocia comúnmente con DQA1*0303:DQB1*04, por lo que no se incluye en DRB1*0401 en evaluaciones de alta resolución. El DQ8 de las Islas Cook tenía solo un haplotipo DR asociado, lo que sugiere que la diversidad limita la introducción en la región, ya sea a través de la ruta TW (Japón/Corea/China) o a través del oeste; por ejemplo, los Bunun tienen un alto DRB1*0403. La mayoría de los DRB1*04 parecen haberse redistribuido desde el este de Asia desde una fuente desconocida, posiblemente en Asia Central o India. La distribución se puede comparar con la de grupos nativos como los sudamericanos. Tres grupos con altos niveles, los Kogui, Sikuni y Yucpa, tienen alrededor del 75% de DQ8, el alelo DRB1* dominante en 2 de 3 es el *0411 (norte de China = 0), pero también se encuentran *0407 (Ryūkyū, japoneses, Mansi-Ural Oriental, chinos Naxi) y *0403 (Nganasan, Buryat, Negidal, tunecinos, Ryūkyū, Corea, Ainu). En Norteamérica, los haplotipos DRB1*0404 y *0407 son más comunes que el *0403 y, entre los sioux lakota, el haplotipo B1*0411 es poco frecuente. El haplotipo DRB1*0404-DQ8 es más común en el noroeste de Asia y en el norte de Europa.

Altos niveles de DQ8 en el norte de Europa

El alelo DQ8 también es abundante en el norte de Europa y se encuentra con alta frecuencia en la población germano-escandinava-urálica al norte de Suiza. Los haplotipos HLA AB sugieren que una migración de poblaciones al este de los Urales es responsable del DQ8, posiblemente desde lugares tan lejanos como la Cuenca del Pacífico Occidental. El alto nivel de DQ8 y DQ2.5 es de gran interés para las enfermedades mediadas por DQ en Escandinavia y el norte de Europa. El DQ8 también se encuentra en Iberia y en lugares donde no se puede corroborar el flujo genético de este a oeste mediante otros marcadores genéticos, y los niveles dentro de la población africana o de Oriente Medio son posibles fuentes. Iberia presenta un equilibrio A1/B1 considerable, lo que sugiere fuentes independientes de África.

Difusión global de DQ8

El haplotipo DQ8, junto con otros pocos, parece estar dividido en dirección noroeste/sureste en Eurasia, y la evidencia de DQ2.5 y otros haplotipos sugiere que una antigua población de Asia Central fue desplazada por una migración africana más reciente. Existen muchos marcadores comunes encontrados en Francia, Alemania, Dinamarca, Suecia, Tíbet, el río Amur, Japón y Corea que son indicadores potenciales de esta propagación bilateral. El haplotipo DQ8 se encuentra con alta frecuencia en los !Kung , aunque se espera una mayor presencia de DQ8 en Austronesia, donde está ampliamente distribuido, a veces con bajas frecuencias y otras veces con frecuencias más altas (Tailandia). La ruta de propagación de DQ8 al Nuevo Mundo es enigmática; sin duda, Japón y el río Amur son fuentes importantes, pero no se pueden descartar otras poblaciones desplazadas. Si el modo de viaje fue a través del corredor de Beringia, como proponen los arqueólogos, la muy baja frecuencia de DQ8 en la actualidad es un hallazgo muy inusual con respecto a la evidencia de un desplazamiento completo en otras partes del mundo. Los marcadores genéticos compartidos entre japoneses y aborígenes del Nuevo Mundo tienden a disminuir en frecuencia a medida que uno se acerca a Siberia; los marcadores de ADN mitocondrial disminuyen en la cadena Kuril. Durante el período Jōmon de Japón, parece que hubo un desplazamiento de ancestros Ninhvet/Ainu y una disminución del DQ8 en todo el norte de Japón, pero la disminución en toda la región es algo inexplicable fuera de un evento climático catastrófico entre la colonización del Nuevo Mundo y la actualidad.

Un modelo alternativo plantea que hubo múltiples fuentes de DQ8 en el poblamiento del noreste de Asia; algunas provenían de Asia central y otras de la región indochina. Parte del DQ8 encontrado en el noroeste de Eurasia podría ser una mezcla de fuentes del Pacífico occidental y de Asia central, y fue desplazado de las regiones más centrales, pero no de las regiones más orientales.

DQ8 y selección

Al igual que DQ2.5, DQ8 podría haber estado bajo selección para pueblos costeros y marítimos que se alimentaban de forrajes y, en particular, para pueblos adaptados a la situación climática/de hábitat en el extremo norte del borde habitable del Pacífico occidental durante el Último Máximo Glacial . El cultivo de Triticeae puede ejercer una selección negativa sobre DQ8. Si bien había numerosos miembros de especies de Triticeae similares a las Triticeae silvestres del Medio Oriente en las Américas, y una gran cantidad de plantas domesticadas en el Nuevo Mundo, ninguna especie individual de Triticeae parece haber sido domesticada en el Nuevo Mundo, y no hay ejemplos claros en tribus de gramíneas estrechamente relacionadas. Entre las especies de gramíneas del Nuevo Mundo en la época poscolombina, una especie de Elymus ha sido domesticada para el consumo humano y otra como un cultivo pastoral . Esto podría interpretarse de dos maneras. Primero, que los niveles de DQ8, negativamente, inhibieron la domesticación de cepas de Triticeae . Segundo, que la ausencia de cultivares más adecuados que los ya desarrollados permitió que el DQ8 aumentara o se mantuviera alto, mientras que los niveles de DQ2.5 en el NW, bajo una selección a largo plazo mucho mayor, han disminuido, o un poco de ambas cosas. La mayoría de los cultivares americanos fueron domesticados al sur del Río Grande (con excepciones como el arroz Caddo y la calabaza variegada de Texas, etc.). El trigo, en particular la cebada y el centeno, son cultivares preferenciales en climas más fríos, mientras que la Zea es más adaptable a climas tropicales y algunos cultivares son relativamente tolerantes a la sequía; sin embargo, la Zea carece de ciertos aminoácidos que deben ser suplementados con otros alimentos para prevenir la desnutrición. La proximidad de la neolitización al Ecuador en el Nuevo Mundo puede tener mucho que ver con la selección negativa no aparente del DQ8 en relación con la neolitización de Eurasia occidental.

Representación de HLA-DQ8 con el péptido de insulina en el sitio de unión, vista desde arriba del surco de unión.

DQ8 y enfermedad

En Europa , el alelo DQ8 se asocia con la diabetes tipo 1 y la enfermedad celíaca . El factor de riesgo más importante para la diabetes tipo 1 es el fenotipo HLA DQ8/DQ2.5. En algunas zonas del este de Escandinavia, tanto el DQ2.5 como el DQ8 presentan altas frecuencias de diabetes tipo 1 de inicio tardío y diabetes tipo 1/II ambigua. El DQ8 también se encuentra en muchos pueblos indígenas de Asia ; se detectó tempranamente en la población beduina de Arabia, donde el DQ2.5 suele estar ausente, y en estos casos, el DQ8 es el único HLA asociado a la enfermedad celíaca.

En Estados Unidos , sin embargo, parece haber un cambio en el riesgo de enfermedades autoinmunes entre los inmigrantes mexicanos. El aumento de la inmunorreactividad en la población hispana de Houston parece estar asociado con el haplotipo DR4-DQ8. Este haplotipo podría conllevar el mayor riesgo de artritis reumatoide.

En Japón, el alelo DQ3 (DQ7, DQ8, DQ9) se asocia con la miastenia gravis en mujeres de inicio temprano, aunque no parece que el DQ8 tenga un papel más importante. Existen similitudes entre la miastenia gravis en Japón y la detectada en la población hispana de Houston, donde el DQ8 se asocia con mujeres más jóvenes en comparación con las asociaciones de los demás tipos de HLA DQ. La enfermedad celíaca está en aumento en Japón, y es evidente que los cambios en la dieta son la causa, pero también es cierto que no se encuentra el alelo DQ2.5 en Japón, mientras que los niveles de DQ8 son moderados.

El enlace DR4

Muchas enfermedades asociadas con DQ8 tienen un vínculo dual con DR4, y ciertos DR4 (*0405) tienen una asociación de riesgo independiente y dependiente con DQ8, por ejemplo con la diabetes tipo 1. [ 61 ] [ 62 ]

Referencias

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Diabetes tipo 1