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Histamina N -metiltransferasa

La histamina N -metiltransferasa ( HNMT ) es una proteína codificada por el gen HNMT en humanos. Pertenece a la superfamilia de enzimas metiltransferasas y participa en la inact...

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La histamina N -metiltransferasa ( HNMT ) es una proteína codificada por el gen HNMT en humanos. Pertenece a la superfamilia de enzimas metiltransferasas y participa en la inactivación de la histamina, una biomolécula implicada en diversos procesos fisiológicos . Las metiltransferasas están presentes en todas las formas de vida, incluidas las arqueas , y se han identificado 230 familias de metiltransferasas en diversas especies .

Específicamente, la HNMT transfiere un grupo metilo (-CH₃) de la S -adenosil- L -metionina (SAM-e) a la histamina , formando un metabolito inactivo llamado Nτ - metilhistamina , en una reacción química denominada Nτ - metilación . En los mamíferos , la HNMT y la diamina oxidasa (DAO) son las únicas dos enzimas responsables del metabolismo de la histamina; a diferencia de la DAO, la HNMT está presente en el sistema nervioso central (SNC), donde regula la neurotransmisión histaminérgica , un proceso en el que la histamina actúa como molécula mensajera entre las neuronas (células nerviosas) del cerebro. Al degradar y regular los niveles de histamina en el SNC, la HNMT apoya las vías neuronales relacionadas con la excitación , la regulación del apetito y los ciclos de sueño-vigilia .

Las investigaciones con ratones knockout —ratones modificados genéticamente que carecen del gen Hnmt— han revelado que la ausencia de esta enzima provoca un aumento de las concentraciones de histamina en el cerebro y cambios de comportamiento, como mayor agresividad y alteraciones del sueño. Estos hallazgos indican que la HNMT mantiene la función cerebral normal regulando la señalización neuronal que involucra a la histamina. Las variantes genéticas que afectan la actividad de la HNMT también se han relacionado con diversos trastornos neurológicos, como la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención .

Gene

La histamina N -metiltransferasa está codificada por un único gen , llamado HNMT , que se ha localizado en el cromosoma 2 en humanos. [ 5 ]

Se han identificado tres variantes de transcripción para este gen en humanos, que producen diferentes isoformas de proteínas [ 6 ] [ 5 ] debido al empalme alternativo , que permite que un solo gen codifique múltiples proteínas al incluir o excluir exones particulares de un gen en el ARNm final producido a partir de ese gen. [ 7 ] [ 8 ] De esas isoformas , solo una tiene actividad metilante de histamina. [ 6 ]

En el genoma humano, seis exones del gen HNMT de 50 kb contribuyen a la formación de una única especie de ARNm , de aproximadamente 1,6 kb de tamaño. Este ARNm se traduce posteriormente en la enzima citosólica histamina N- metiltransferasa, que comprende 292 aminoácidos , de los cuales 130 constituyen una secuencia conservada . [ 9 ] [ 10 ] El gen HNMT no posee elementos cis promotores , como las cajas TATA y CAAT . [ 11 ] [ 12 ]

Proteína

La HNMT es una proteína citoplasmática , [ 13 ] lo que significa que opera dentro del citoplasma de la célula. [ 14 ] El citoplasma llena el espacio entre la membrana celular externa (también conocida como membrana plasmática celular) y la membrana nuclear (que rodea el núcleo celular). [ 14 ] La HNMT ayuda a regular los niveles de histamina degradándola dentro del citoplasma, asegurando así el correcto funcionamiento celular. [ 15 ]

Las proteínas están formadas por residuos de aminoácidos y constituyen una estructura tridimensional. La estructura cristalográfica que representa la estructura tridimensional de la proteína HNMT humana se describió por primera vez en 2001 como una proteína monomérica con una masa de 33 kilodaltons y que consta de dos dominios estructurales . [ 16 ] [ 17 ]

El primer dominio, denominado "dominio MTasa", contiene el sitio activo donde se produce la metilación . Este dominio presenta un plegamiento clásico, presente en muchas otras metiltransferasas , y consta de una lámina beta de siete hebras rodeada por tres hélices a cada lado. Este dominio se une a su cofactor , la S -adenosil- L -metionina (SAM-e), que proporciona el grupo metilo para las reacciones de Nτ - metilación. [ 16 ] [ 17 ]

El segundo dominio, denominado "dominio de unión al sustrato", interactúa con la histamina, contribuyendo a su unión a la molécula de la enzima. Este dominio está conectado al dominio MTasa y forma una región separada. Esta región incluye una lámina beta antiparalela junto con hélices alfa adicionales y hélices 310. [ 16 ] [ 17 ]

Especies

La histamina N -metiltransferasa pertenece a las metiltransferasas, una superfamilia de enzimas presentes en todas las formas de vida, [ 10 ] incluyendo las arqueas . [ 18 ]

Estas enzimas catalizan la metilación, que es un proceso químico que implica la adición de un grupo metilo a una molécula, lo cual puede afectar su función biológica. [ 10 ] [ 17 ]

Para llevar a cabo la metilación, las metiltransferasas transfieren un grupo metilo (-CH₃ ) de un cosustrato (donante) a una molécula de sustrato (aceptor), lo que conduce a la formación de una molécula metilada. [ 10 ] [ 17 ] La mayoría de las metiltransferasas utilizan S -adenosil- L -metionina (SAM-e) como donante, convirtiéndola en S -adenosil- L -homocisteína (SAH). [ 10 ] [ 17 ] En diversas especies, los miembros de la superfamilia de enzimas metiltransferasas metilan una amplia gama de moléculas, incluyendo moléculas pequeñas , proteínas , ácidos nucleicos y lípidos . Estas enzimas participan en numerosos procesos celulares como la señalización , la reparación de proteínas, la regulación de la cromatina y la regulación génica . Se han descrito más de 230 familias de metiltransferasas en diversas especies . [ 10 ] [ 19 ]

Esta proteína específica, la histamina N -metiltransferasa, se encuentra en vertebrados , incluidos mamíferos , aves, reptiles, anfibios y peces, pero no en invertebrados ni plantas. [ 9 ] [ 20 ] [ 21 ]

El ADN complementario (ADNc) de Hnmt se clonó inicialmente a partir de un riñón de rata y desde entonces se ha clonado a partir de fuentes humanas, de ratón y de cobaya. [ 9 ] La HNMT humana comparte un 55,37 % de similitud con la del pez cebra , un 86,76 % con la del ratón, un 90,53 % con la del perro y un 99,54 % con la del chimpancé . [ 20 ] [ 22 ] Además, las etiquetas de secuencia expresada de vaca, cerdo y gorila, así como las secuencias de estudio del genoma del pez globo , también muestran una fuerte similitud con la HNMT humana, lo que sugiere que es una proteína altamente conservada entre los vertebrados. [ 16 ] Para comprender el papel de la histamina N -metiltransferasa en la función cerebral, los investigadores han estudiado ratones deficientes en Hnmt ( knockout ), que fueron modificados genéticamente para tener el gen Hnmt "knock out", es decir, desactivado. [ 23 ] [ 24 ] La interrupción del gen provocó un aumento marcado en los niveles de histamina en el cerebro del ratón, lo que demuestra el papel del gen en el sistema de histamina del cerebro y sugiere que las variaciones genéticas de HNMT en humanos podrían estar vinculadas a trastornos cerebrales.

Distribución tisular y subcelular

En cuanto a su distribución subcelular, la proteína histamina N -metiltransferasa en humanos se localiza principalmente en el nucleoplasma (un orgánulo , es decir, una subunidad celular) y el citosol (el fluido intracelular, es decir, el fluido dentro de las células ). Además, se localiza en el centrosoma (otro orgánulo). [ 25 ]

En los seres humanos, la proteína está presente en muchos tejidos y se expresa con mayor abundancia en el cerebro, la glándula tiroides , los bronquios , el duodeno , el hígado , la vesícula biliar , el riñón y la piel. [ 26 ]

Función

Inactivación de la histamina por HNMT
Inactivación biológica de la histamina mediante Nτ - metilación por la enzima histamina N- metiltransferasa (HNMT) utilizando S -adenosil- L -metionina (SAM-e) como cosustrato y donador del grupo funcional metilo (CH₃ ) (la transformación bioquímica se representa como en la reacción KEGG R02155). [ 27 ] El grupo metilo del cosustrato (denotado por el óvalo rojo) se transfiere a la histamina en la posición Nτ , formando Nτ - metilhistamina (NMT), que tiene el grupo metilo unido (denotado por el óvalo verde). La conversión de histamina a NMT se muestra con la flecha recta. La SAM-e se transforma así en S -adenosil- L -histidina (SAH), una molécula sin el grupo metilo. La conversión de SAM-e a SAH se muestra con la flecha curva. [ 28 ] [ 17 ]

La función de la enzima HNMT es el metabolismo de la histamina mediante la Nτ - metilación, utilizando S -adenosil- L -metionina (SAM-e) como donador de metilo, produciendo Nτ - metilhistamina , la cual, a menos que se excrete, puede ser procesada posteriormente por la monoaminooxidasa B (MAOB) o por la diaminooxidasa (DAO). Los metabolitos de histamina metilada se excretan en la orina. [ 16 ] [ 17 ]

En los mamíferos , existen dos formas principales de inactivar la histamina por metabolismo: una es a través de un proceso llamado desaminación oxidativa , que involucra la enzima diamina oxidasa (DAO) producida por el gen AOC1 , y la otra es a través de un proceso llamado Nτ - metilación , que involucra la enzima N -metiltransferasa. [ 29 ] En el contexto de la bioquímica, la inactivación por metabolismo se refiere al proceso en el cual una sustancia, como una hormona, se convierte en una forma que ya no es activa o efectiva ( inactivación ), a través de un proceso en el cual la sustancia se altera químicamente ( metabolismo ). [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

HNMT y DAO son dos enzimas que desempeñan funciones distintas en el metabolismo de la histamina. DAO es la principal responsable de metabolizar la histamina en los fluidos extracelulares (fuera de las células), [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] que incluyen el líquido intersticial [ 37 ] [ 38 ] (líquido que rodea las células) y el plasma sanguíneo. [ 39 ] Dicha histamina puede ser exógena (de los alimentos o la flora intestinal) o endógena (liberada de los gránulos de los mastocitos y basófilos , como durante las reacciones alérgicas). [ 35 ] DAO se expresa predominantemente en las células del epitelio intestinal y la placenta , pero no en el sistema nervioso central (SNC). [ 36 ] [ 40 ] En cambio, HNMT se expresa en el SNC y participa en el metabolismo de la histamina intracelular (dentro de las células), que es principalmente endógena y está presente de forma persistente. HNMT opera en el citosol , que es el fluido dentro de las células. La histamina debe ser transportada al citosol a través de transportadores [ 41 ] como el transportador de monoaminas de la membrana plasmática (SLC29A4) o el transportador de cationes orgánicos 3 (SLC22A3). La enzima HNMT se encuentra en células de diversos tejidos: neuronas y glía , cerebro, riñones , hígado , bronquios , intestino grueso , ovario , próstata , médula espinal , bazo y tráquea , etc. [ 28 ] [ 42 ] [ 40 ] Mientras que la DAO se encuentra principalmente en el epitelio intestinal , la HNMT está presente en una gama más amplia de tejidos en todo el cuerpo. Esta diferencia en la ubicación también requiere diferentes mecanismos de transporte para que la histamina llegue a cada enzima, lo que refleja los distintos roles de estas enzimas en el metabolismo de la histamina. Otra distinción entre HNMT y DAO radica en su especificidad de sustrato. Si bien la HNMT tiene una fuerte preferencia por la histamina, la DAO puede metabolizar otras aminas biogénicas , sustancias producidas por un ser vivo (como una bacteria o un animal) que posee una amina.grupo funcional (−NH 2 ). [ 15 ] [ 43 ] Los ejemplos de aminas biogénicas además de la histamina que la DAO puede metabolizar son la putrescina y la cadaverina ; [ 44 ] aún así, la DAO tiene preferencia por la histamina. [ 45 ] Tanto la DAO como la HNMT exhiben afinidades comparables hacia la histamina. [ 40 ] [ 46 ]

En el cerebro de los mamíferos, la histamina participa en la neurotransmisión histaminérgica , un proceso en el que actúa como molécula mensajera entre las neuronas (células nerviosas). [ 47 ] La ​​actividad del neurotransmisor histamina está controlada por la HNMT, ya que la DAO no está presente en el SNC. [ 5 ] En consecuencia, la desactivación de la histamina a través de la HNMT representa el único mecanismo para finalizar la neurotransmisión dentro del SNC de los mamíferos. [ 28 ] Por lo tanto, la HNMT controla el sistema histaminérgico del cerebro. [ 28 ]

Importancia fisiológica y clínica

Papel en la salud

La histamina desempeña funciones importantes en la fisiología humana como hormona y neurotransmisor . Como hormona, participa en la respuesta inflamatoria y el picor. Regula funciones fisiológicas en el intestino y actúa sobre el cerebro, la médula espinal y el útero . [ 48 ] [ 49 ] Como neurotransmisor, la histamina promueve la excitación y regula el apetito y el ciclo sueño-vigilia. [ 50 ] [ 51 ] [ 47 ] También afecta la vasodilatación , la producción de fluidos en tejidos como la nariz y los ojos, la secreción de ácido gástrico , la función sexual y las respuestas inmunitarias. [ 48 ] [ 49 ]

La HNMT es la única enzima en el cuerpo humano responsable de metabolizar la histamina dentro del SNC , desempeñando un papel en la función cerebral. [ 23 ] [ 41 ]

La HNMT desempeña un papel fundamental en el mantenimiento del equilibrio adecuado de la histamina en el cuerpo humano. La HNMT es responsable de la degradación y el metabolismo de la histamina, convirtiéndola en un metabolito inactivo, la Nτ - metilhistamina, [ 48 ] [ 49 ] que inhibe la expresión del gen HNMT en un bucle de retroalimentación negativa . [ 52 ] Al metabolizar la histamina, la HNMT ayuda a prevenir la acumulación de niveles excesivos de histamina en diversos tejidos y órganos. Esta actividad enzimática garantiza que la histamina se mantenga en niveles adecuados para llevar a cabo sus funciones fisiológicas sin causar efectos no deseados ni desencadenar reacciones alérgicas. En el sistema nervioso central, la HNMT desempeña un papel esencial en la degradación de la histamina, donde actúa como neurotransmisor, ya que la HNMT es la única enzima del cuerpo que puede metabolizar la histamina en el SNC , finalizando así su actividad neurotransmisora. [ 48 ] [ 49 ]

La HNMT también desempeña un papel en la respuesta de las vías respiratorias a partículas nocivas, [ 53 ] que es la reacción fisiológica del cuerpo a alérgenos inmunitarios, bacterias o virus en el sistema respiratorio. La histamina se almacena en gránulos en los mastocitos , basófilos y en las vesículas sinápticas de las neuronas histaminérgicas de las vías respiratorias. Cuando se expone a alérgenos inmunitarios o partículas nocivas, la histamina se libera de estos gránulos de almacenamiento y se difunde rápidamente en los tejidos circundantes. Sin embargo, la histamina liberada debe desactivarse rápidamente para una regulación adecuada, función que desempeña la HNMT. [ 54 ] [ 55 ]

Intolerancia a la histamina

La intolerancia a la histamina es un conjunto de reacciones adversas a la histamina ingerida en los alimentos, que se cree que están asociadas con una actividad defectuosa de las enzimas DAO y HNMT. [ 56 ] Este conjunto de reacciones incluye reacciones cutáneas (como picazón , enrojecimiento y edema ), síntomas gastrointestinales (como dolor abdominal y diarrea ), síntomas respiratorios (como secreción nasal y congestión nasal ) y síntomas neurológicos (como mareos y dolor de cabeza). [ 56 ] [ 41 ] Sin embargo, la creencia en un vínculo entre las enzimas DAO y HNMT y las reacciones adversas a la histamina ingerida en los alimentos no es compartida por la comunidad científica debido a la insuficiencia de evidencia. [ 56 ] Los mecanismos subyacentes exactos por los cuales la deficiencia de estas enzimas puede causar estas reacciones adversas no se comprenden completamente, pero se hipotetiza que involucran factores genéticos. [ 56 ] A pesar de la extensa investigación, no existen medidas o indicadores definitivos y objetivos que puedan definir inequívocamente la intolerancia a la histamina como una condición médica distinta. [ 56 ]

mediciones de actividad

La actividad de HNMT, a diferencia de la de DAO, no se puede medir mediante análisis de sangre (suero). [ 13 ] [ 57 ]

Los órganos que producen DAO la liberan continuamente al torrente sanguíneo. La DAO se almacena en estructuras vesiculares asociadas a la membrana plasmática en las células epiteliales. [ 40 ] Por consiguiente, se puede medir la actividad de la DAO sérica, pero no la de la HNMT. Esto se debe a que la HNMT se encuentra principalmente dentro de las células de órganos internos como el cerebro o el hígado y no se libera al torrente sanguíneo. Medir la HNMT intracelular directamente es complejo. Por lo tanto, el diagnóstico de la actividad de la HNMT se realiza generalmente de forma indirecta mediante pruebas para detectar variantes genéticas conocidas. [ 40 ]

Variantes genéticas

Existe una variante genética, registrada en la base de datos de polimorfismos de un solo nucleótido (dbSNP) como rs11558538, presente en el 10% de la población mundial, [ 58 ] lo que significa que el alelo T se presenta en la posición 314 de HNMT en lugar del alelo C habitual (c.314C>T). Esta variante provoca que la proteína se sintetice con la treonina (Thr) reemplazada por isoleucina (Ile) en la posición 105 (p.Thr105Ile, T105I). Esta variante se describe como un alelo de pérdida de función que reduce la actividad de HNMT y se asocia con enfermedades como el asma, la rinitis alérgica y el eccema atópico ( dermatitis atópica ). Para las personas con esta variante, la ingesta de inhibidores de HNMT , que dificultan la actividad enzimática, y liberadores de histamina , que liberan histamina de los gránulos de los mastocitos y basófilos, podría influir en sus niveles de histamina. [ 59 ] Aun así, esta variante genética está asociada con un riesgo reducido de enfermedad de Parkinson . [ 60 ] [ 61 ] [ 17 ]

Los experimentos con ratones knockout de Hnmt han demostrado que una deficiencia de HNMT efectivamente conduce a un aumento de las concentraciones de histamina en el cerebro, lo que resulta en comportamientos agresivos exacerbados y alteraciones en los ciclos de sueño-vigilia en estos ratones. En humanos, las variantes genéticas que afectan la actividad de HNMT se han relacionado con diversos trastornos cerebrales, como la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención , pero aún no está claro si estas alteraciones en HNMT son una causa primaria o un efecto secundario de estas afecciones. Además, se han reportado consistentemente niveles reducidos de histamina en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con narcolepsia y otras afecciones caracterizadas por somnolencia diurna excesiva. La asociación entre los polimorfismos de HNMT y las enfermedades gastrointestinales aún es incierta. Si bien los polimorfismos leves pueden conducir a enfermedades como el asma y la enfermedad inflamatoria intestinal, también pueden reducir el riesgo de trastornos cerebrales como la enfermedad de Parkinson. Por otro lado, las mutaciones graves en HNMT pueden resultar en discapacidad intelectual. A pesar de estos hallazgos, el papel de HNMT en la salud humana no se comprende completamente. [ 28 ]

inhibidores

Se sabe que las siguientes sustancias son inhibidores de la HNMT : amodiaquina , cloroquina , dimaprit , etoprina , metoprina , quinacrina , SKF-91488 , tacrina y difenhidramina . [ 62 ] [ 63 ] Los inhibidores de la HNMT pueden aumentar los niveles de histamina en los tejidos periféricos y agravar afecciones asociadas con el exceso de histamina, como la rinitis alérgica , la urticaria y la úlcera péptica . El efecto de los inhibidores de la HNMT sobre la función cerebral aún no se comprende completamente. Se están investigando nuevos inhibidores de la HNMT que aumentan los niveles de histamina cerebral como posibles tratamientos para trastornos cerebrales. [ 62 ] [ 63 ]

sobredosis de metanfetamina

La HNMT podría ser un objetivo potencial para el tratamiento de los síntomas de la sobredosis de metanfetamina . [ 64 ] Es un estimulante del sistema nervioso central, cuyo abuso puede tener consecuencias letales: se han reportado numerosas muertes relacionadas con sobredosis de metanfetamina. [ 65 ] El razonamiento detrás de esto es que dicha sobredosis a menudo conduce a anomalías del comportamiento, y se ha observado que los niveles elevados de histamina en el cerebro pueden atenuar estos comportamientos inducidos por la metanfetamina. Por lo tanto, al dirigirse a la HNMT, podría ser posible aumentar los niveles de histamina en el cerebro, lo que, a su vez, podría ayudar a mitigar los efectos de una sobredosis de metanfetamina. Este efecto podría lograrse mediante el uso de inhibidores de la HNMT. Los estudios predicen que uno de estos inhibidores puede ser la metoprina , que atraviesa la barrera hematoencefálica y puede aumentar potencialmente los niveles de histamina cerebral al inhibir la HNMT; sin embargo, a partir de 2024,El tratamiento de la sobredosis de metanfetamina mediante inhibidores de HNMT sigue siendo un área de investigación. [ 64 ]

Nτ - metilhistamina

La N τ -metilhistamina (N τ MH), también conocida como 1-metilhistamina, es un producto de la N τ -metilación de la histamina en una reacción catalizada por la enzima HNMT. [ 27 ] [ 16 ] [ 17 ]

N τ MH se considera un metabolito biológicamente inactivo de la histamina. [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] N τ MH se excreta en la orina y se puede medir para estimar las cantidades de histamina activa en el cuerpo. [ 69 ] Si bien N τ MH tiene cierta actividad biológica por sí misma, es mucho más débil que la histamina. N τ MH puede unirse a los receptores de histamina, pero tiene una afinidad y eficacia menores que la histamina para estos receptores, lo que significa que se une con menos fuerza y ​​los activa con menos eficacia. Dependiendo del subtipo de receptor y del contexto tisular, N τ MH puede actuar como un agonista parcial o un antagonista para algunos receptores de histamina. N τ MH puede tener algunos efectos moduladores sobre la señalización de la histamina, pero es poco probable que cause reacciones alérgicas o inflamatorias significativas por sí misma. N τ MH también puede ser un mecanismo de retroalimentación para regular los niveles de histamina y prevenir la liberación excesiva de histamina. [ 70 ] Sin embargo, la NMT, al ser un producto de una reacción catalizada por la HNMT, puede inhibir la expresión de la HNMT en un bucle de retroalimentación negativa. [ 52 ]

La N τ MH urinaria puede medirse en entornos clínicos cuando se sospecha mastocitosis sistémica . La mastocitosis sistémica y la anafilaxia suelen asociarse con un aumento de al menos el doble en los niveles de N τ MH urinaria, que también aumentan en pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa y en pacientes con dietas ricas en histamina. [ 69 ]

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

  • Histamina + N-metiltransferasa en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la histamina N- metiltransferasa humana.