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Articulo de referencia

Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons

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La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) es una reacción química utilizada en química orgánica de carbaniones de fosfonato estabilizados con aldehídos (o cetonas ) para producir predominantemente alquenos E. [ 1 ]

La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons
La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons

En 1958, Leopold Horner publicó una reacción de Wittig modificada utilizando carbaniones estabilizados con fosfonato. [ 2 ] [ 3 ] William S. Wadsworth y William D. Emmons definieron aún más la reacción. [ 4 ] [ 5 ]

A diferencia de los iluros de fosfonio utilizados en la reacción de Wittig , los carbaniones estabilizados con fosfonato son más nucleofílicos pero menos básicos. Asimismo, los carbaniones estabilizados con fosfonato pueden alquilarse. A diferencia de los iluros de fosfonio, el subproducto de sal de dialquilfosfato se elimina fácilmente mediante extracción acuosa .

Se han publicado varias revisiones. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Mecanismo de reacción

Desprotonación por la base (B-) para generar el carbanión fosfonato.

La reacción de Horner–Wadsworth–Emmons comienza con la desprotonación del fosfonato para dar el carbanión fosfonato 1. La adición nucleofílica del carbanión al aldehído 2 (o cetona) que produce 3a o 3b es la etapa limitante de la velocidad . [ 12 ] Si R 2 = H, entonces los intermedios 3a y 4a y los intermedios 3b y 4b pueden interconvertirse entre sí. [ 13 ] La eliminación final de los oxafosfetanos 4a y 4b produce el ( E )-alqueno 5 y el ( Z )-alqueno 6 , siendo el subproducto un dialquil- fosfato .

El mecanismo de la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons
El mecanismo de la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons

La proporción de los isómeros de alqueno 5 y 6 no depende del resultado estereoquímico de la adición inicial del carbanión ni de la capacidad de los intermedios para equilibrarse .

El grupo atractor de electrones (EWG) en posición alfa respecto al fosfonato es necesario para que se produzca la eliminación final. En ausencia de un grupo atractor de electrones, el producto final es el β-hidroxifosfonato 3a y 3b . [ 14 ] Sin embargo, estos β-hidroxifosfonatos pueden transformarse en alquenos mediante reacción con diisopropilcarbodiimida . [ 15 ]

estereoselectividad

La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons favorece la formación de ( E )-alquenos. En general, cuanto mayor sea el equilibrio entre los intermedios, mayor será la selectividad para la formación de ( E )-alquenos.

alquenos disustituidos

Thompson y Heathcock realizaron un estudio sistemático de la reacción del 2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo con diversos aldehídos. [ 16 ] Si bien cada efecto fue pequeño, tuvieron un efecto acumulativo que permitió modificar el resultado estereoquímico sin alterar la estructura del fosfonato. Encontraron una mayor estereoselectividad ( E ) con las siguientes condiciones:

  • Aumento del volumen estérico del aldehído
  • Temperaturas de reacción más elevadas (23  °C sobre −78  °C)
  • Li > Na > K sales

En un estudio independiente, se descubrió que los grupos fosfonato voluminosos y los grupos electroatractores voluminosos mejoran la selectividad de los alquenos E.

alquenos trisustituidos

El volumen estérico del fosfonato y los grupos electroatractores desempeñan un papel fundamental en la reacción de los fosfonatos α-ramificados con aldehídos alifáticos. [ 17 ]

Ejemplo de la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons con fosfonatos ramificados.
Ejemplo de la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons con fosfonatos ramificados.

Los aldehídos aromáticos producen casi exclusivamente ( E )-alquenos. En caso de que se necesiten ( Z )-alquenos a partir de aldehídos aromáticos, se puede utilizar la modificación de Still-Gennari (véase más abajo).

Olefinación de cetonas

La estereoselectividad de la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons de las cetonas es de baja a moderada.

Variaciones

Sustratos sensibles a las bases

Dado que muchos sustratos no son estables al hidruro de sodio , se han desarrollado varios procedimientos utilizando bases más suaves. Masamune y Roush desarrollaron condiciones suaves utilizando cloruro de litio y DBU . [ 18 ] Rathke extendió esto a haluros de litio o magnesio con trietilamina . [ 19 ] Se ha comprobado la eficacia de otras bases. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Modificación de Gennari-Still

W. Clark Still y C. Gennari han desarrollado condiciones que dan Z -alquenos con excelente estereoselectividad. [ 23 ] [ 24 ] Usando fosfonatos con grupos electroatractores (trifluoroetilo [ 25 ] ) junto con condiciones fuertemente disociantes ( KHMDS y 18-corona-6 en THF ) se puede lograr una producción casi exclusiva de Z-alquenos.

La modificación de Still de la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons
La modificación de Still de la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons

Ando ha sugerido que el uso de fosfonatos deficientes en electrones acelera la eliminación de los intermediarios de oxafosfetano. [ 26 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Wadsworth, W. Org. React. 1977, 25 , 73. doi : 10.1002/0471264180.or025.02
  2. ↑ Leopold Horner ; Hoffmann, HMR; Wippel, HG Ber. 1958, 91 , 61–63.
  3. ↑ Horner, L.; Hoffmann, HMR; Wippel, HG; Klahre, G. Ber. 1959, 92 , 2499–2505.
  4. ↑ Wadsworth, WS, Jr.; Emmons, WD J. Am. Chem. Soc. 1961, 83 , 1733. ( doi : 10.1021/ja01468a042 )
  5. ↑ Wadsworth, WS, Jr.; Emmons, WD Organic Syntheses , Coll. Vol. 5, pág. 547 (1973); Vol. 45, pág. 44 (1965). ( Artículo )
  6. ↑ Wadsworth, WS, Jr. Org. React. 1977, 25 , 73–253. (Revisión)
  7. ↑ Boutagy, J.; Thomas, R. Chem. Rev. 1974, 74 , 87–99. (Revisión, doi : 10.1021/cr60287a005 )
  8. ↑ Kelly, SE Compr. Org. Synth. 1991, 1 , 729–817. (Reseña)
  9. ↑ BE Maryanoff ; Reitz, AB Chem. Rev. 1989, 89 , 863–927. (Revisión, doi : 10.1021/cr00094a007 )
  10. ^ Bisceglia, JA, Orelli, LR Curr. Org. Química. 2012, 16 , 2206–2230 (Revisión)
  11. ^ Bisceglia, JA, Orelli, LR Curr. Org. Química. 2015, 19 , 744–775 (Revisión)
  12. ^ Larsen, RO; Aksnes, G. Phosphorus Sulphur 1983, 15 , 218–219.
  13. ^ Lefèbvre, G.; Seyden-Penne, J. J. Chem Soc., Chem. Comunitario. 1970, 1308–09.
  14. ^ Corey, EJ ; Kwiatkowski, GT J. Am. Química. Soc. 1966, 88 , 5654–56. ( doi : 10.1021/ja00975a057 )
  15. ^ Reichwein, JF; Pagenkopf, BL J. Am. Química. Soc. 2003, 125 , 1821–24. ( doi : 10.1021/ja027658s )
  16. ↑ Thompson, SK; Heathcock, CH J. Org. Chem. 1990, 55 , 3386–88. ( doi : 10.1021/jo00297a076 )
  17. ^ Nagaoka, H.; Kishi, Y. Tetrahedron 1981, 37 , 3873–3888.
  18. ↑ Blanchette, MA; Choy, W.; Davis, JT; Essenfeld, AP; Masamune, S.; Roush, WR; Sakai, T. Tetrahedron Letters 1984, 25 , 2183–2186.
  19. ↑ Rathke, MW; Nowak, M. J. Org. Chem. 1985, 50 , 2624–2626. ( doi : 10.1021/jo00215a004 )
  20. ↑ Paterson, I.; Yeung, K.-S.; Smaill, JB Synlett 1993, 774.
  21. ↑ Simoni, D.; Rossi, M.; Rondanin, R.; Mazzali, A.; Baruchello, R.; Malagutti, C.; Roberti, M.; Invidiata, FP Org. Cartas 2000, 2 , 3765–3768.
  22. ↑ Blasdel, LK; Myers, AG Org. Letters 2005, 7 , 4281–4283.
  23. ↑ Still, WC; Gennari, C. Tetrahedron Letters 1983, 24 , 4405–4408.
  24. ↑ Janicki, Ignacy; Kiełbasiński, Piotr (2020). "Olefinación de Still-Gennari y sus aplicaciones en síntesis orgánica" . Advanced Synthesis & Catalysis . 362 (13): 2552– 2596. doi : 10.1002/adsc.201901591 . ISSN 1615-4169 . S2CID 216228029 .  
  25. ^ Patois, C.; Savignac, P.; Acerca de-Jaudet, E.; Collignon, N. Síntesis orgánicas , Coll. vol. 9, pág. 88 (1998); vol. 73, pág. 152 (1996). ( Artículo )
  26. ↑ Ando, ​​K. J. Org. Chem. 1997, 62 , 1934–1939. ( doi : 10.1021/jo970057c )