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Hainantoxin

Las hainantoxinas ( HNTX ) son neurotoxinas del veneno de la araña pájaro china Cyriopagopus hainanus . Las hainantoxinas inhiben específicamente los canales de sodio dependient...

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Las hainantoxinas ( HNTX ) son neurotoxinas del veneno de la araña pájaro china Cyriopagopus hainanus . Las hainantoxinas inhiben específicamente los canales de sodio dependientes de voltaje sensibles a la tetrodotoxina , lo que provoca el bloqueo de la transmisión neuromuscular y parálisis. [ 1 ] [ 2 ] Actualmente, se conocen 13 hainantoxinas diferentes (HNTX-I – HNTX-XIII), pero solo HNTX-I, -II, -III, -IV y -V se han investigado en detalle. [ 3 ]

Fuentes

HNTX-I, HNTX-III, HNTX-IV y HNTX-V son producidas por la araña pájaro china Haplopelma hainanum (= Ornithoctonus hainana , Selenocosmia hainana ). [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Química

Estructura

Las hainantoxinas I, III, IV y V muestran una alta homología, incluyendo la presencia de tres enlaces disulfuro que forman un motivo de nudo de cisteína inhibidor (ICK).

HNTX-I

El componente principal del veneno de O. hainana es HNTX-I. [ 12 ] Tiene 33 residuos de aminoácidos, con un peso molecular total de 3605-3608 Da. HNTX-I contiene una lámina beta antiparalela triple corta y cuatro giros beta . [ 4 ] Los residuos de aminoácidos His28 y Asp26 son necesarios para la bioactividad de HNTX-I. [ 13 ]

HNTX-II

HNTX-II tiene un peso molecular de 4253 Da y contiene 37 residuos de aminoácidos. La secuencia completa de aminoácidos de HNTX-II es NH2-LFECSV SCEIEK EGNKD CKKKK CKGGW KCKFN MCVKV-COOH. [ 14 ]

HNTX-III

La estructura de HNTX-III consta de 33-35 residuos de aminoácidos, que forman una lámina beta con conexiones entre Asp7 y Cys9, Tyr21 y Ser23, y Lys27 y Val30. [ 6 ] [ 8 ]

HNTX-IV

HNTX-IV tiene 35 residuos de aminoácidos con un peso molecular total de 3989 Da. La primera hebra consiste en una lámina beta antiparalela. [ 11 ] La secuencia completa de aminoácidos de HNTX-IV es NH2-ECLGFG KGCNPS NDQCCK SSNLVC SRKHRW CKYEI-CONH2. [ 11 ] Lys 27, His28, Arg29 y Lys 32 son los residuos de aminoácidos neuroactivos. [ 1 ] [ 5 ] [ 10 ]

HNTX-V

HNTX-V consta de 35 residuos de aminoácidos. [ 2 ] La secuencia completa de residuos de aminoácidos de HNTX-V es NH2-ECLGFG KGCNPS NDQCCK SANLVC SRKHRW CKYEI-COOH. En el sitio de unión activo de HNTX-V, Lys27 y Arg 29 son los más importantes. [ 2 ]

Objetivo

Canal

Las hainantoxinas inhiben selectivamente los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC) sensibles a la tetrodotoxina (TTX-S). [ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 9 ] Los canales de Ca2+ dependientes de voltaje (VGCC), los VGSC resistentes a la tetrodotoxina (TTX-R) y los canales de potasio rectificadores retardados no se ven afectados. [ 8 ] HNTX-III y HNTX-IV forman parte de la familia Huwentoxin-I. [ 3 ] [ 8 ] Se cree que las toxinas de la familia Huwentoxin-I se unen al sitio 1 de los canales de sodio. Otras hainantoxinas se unen al sitio 3 de los canales de sodio. HNTX-I bloquea específicamente los canales Nav1.2 de mamíferos y los canales para/tipE de insectos expresados ​​en ovocitos de Xenopus laevis . HNTX-I es un antagonista débil de los VGSC TTX-S de vertebrados, pero es más potente en los VGSC de insectos. [ 4 ] [ 10 ]

Afinidad

Para el bloqueo de los canales de sodio, se necesitan interacciones electrostáticas o enlaces de hidrógeno. Importante para la interacción electrostática es la presencia de una región cargada positivamente en la toxina, porque el sitio receptor del canal de sodio contiene muchos residuos cargados negativamente. [ 1 ] [ 2 ] En HNTX-I, los residuos cargados positivamente y un parche hidrofóbico vecinal tienen la mayor influencia en la unión a los canales de sodio. [ 4 ] HNTX-IV tiene un parche cargado positivamente que contiene los aminoácidos Arg26, Lys27, His28, Arg29 y Lys32, de los cuales Lys27, Arg29 y Lys32 son los más importantes para la interacción con los VGSC de TTX-S. [ 10 ] [ 15 ] HNTX-V también muestra una interfaz de aminoácidos cargados positivamente que son responsables de la unión con los VGSC de TTX-S, donde también Lys27 y Arg29 son los más importantes. Las sutiles diferencias en el parche cargado positivamente pueden provocar alteraciones en las propiedades electrostáticas, causando alteraciones en los efectos farmacológicos. [ 4 ]

Tabla 1: Valores de CI50 de cuatro subgrupos de hainantoxinas

Modo de acción

Se cree que HNTX-I, HNTX-III, HNTX-IV y HNTX-V se unen al sitio 1 de los canales de sodio dependientes de voltaje, de forma similar a TTX, y por lo tanto bloquean el poro del canal. No alteran la cinética de activación e inactivación. [ 1 ] [ 4 ] La selectividad iónica de los VGSC no se ve alterada por la hainantoxina. [ 8 ] [ 9 ] El modo de acción de HNTX-II no está claro, pero es improbable que involucre canales de sodio. [ 14 ]

Toxicidad

Síntomas

Las hainantoxinas pueden afectar tanto a vertebrados como a invertebrados. La HNTX-I no tiene un efecto significativo en insectos ni ratas. [ 2 ] [ 12 ] La HNTX-III y la HNTX-IV causan contracciones espontáneas del músculo diafragma y del músculo liso del conducto deferente de la rata. [ 8 ] [ 9 ] La HNTX-III y la HNTX-IV pueden paralizar cucarachas, y la HNTX-IV incluso puede paralizar ratas. [ 15 ]

LD 50

La inyección intracerebroventricular en ratones con HNTX-II muestra una LD50 de 1,41 μg/g. El valor de LD50 intraperitoneal de HNTX-IV en ratones es de 0,2 mg/kg. [ 8 ] [ 9 ] HNTX-III es 40 veces más potente que HNTX-IV. [ 8 ] 

Uso terapéutico

HNTX-III y HNTX-IV tienen un efecto antagónico sobre la toxina BMK-I, una proteína tóxica en el veneno del escorpión Buthus martensii . [ 8 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 Li D et al. Relaciones estructura-actividad de la hainantoxina-IV y determinación de la estructura de bloqueadores de canales de sodio activos e inactivos. J Biol Chem. 3 de septiembre de 2004;279(36):37734-40. Publicado en línea el 16 de junio de 2004.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 Xiao YC, Liang SP. Purificación y caracterización de la hainantoxina-V, un inhibidor del canal de sodio sensible a la tetrodotoxina del veneno de la araña Selenocosmia hainana. Toxicon. 2003 mayo;41(6):643-50.
  3. 1 2 "Familia:%22huwentoxin-1 familia%22 en UniProtKB" .
  4. 1 2 3 4 5 6 7 Li D, et al. Función y estructura en solución de la hainantoxina-I, un nuevo inhibidor del canal de sodio de insectos de la araña pájaro china Selenocosmia hainana. FEBS Lett. 18 de diciembre de 2003;555(3):616-22.
  5. 1 2 3 Xu X et al. Síntesis en fase sólida y caracterización biológica de S12A-HNTX-IV y R29A-HNTX-IV: dos mutantes de hainantoxina-IV. Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao. 2005 enero;21(1):92-6.
  6. 1 2 3 Zeng XZ et al. Asignación específica de secuencia de resonancia de 1H-NMR y determinación de la estructura secundaria de Jingzhaotoxina-I. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2005 agosto;37(8):567-72.
  7. ↑ Honma T et al. Nuevas toxinas peptídicas de los acrorragios, órganos agresivos de la anémona marina Actinia equina. Toxicon. 1 de diciembre de 2005;46(7):768-74. Publicado en línea el 23 de septiembre de 2005.
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Xiao Y, Liang S. Inhibición de los canales de Na+ sensibles a la tetrodotoxina neuronal por dos toxinas de araña: hainantoxina-III y hainantoxina-IV. Eur J Pharmacol. 5 de septiembre de 2003;477(1):1-7.
  9. ^ Xiao YC , Liang SP . Inhibición de los canales de sodio en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal de rata por Hainantoxina-IV, una nueva toxina de araña. Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghái). 2003 enero;35(1):82-5.
  10. 1 2 3 4 Liu Y et al. Un parche de superficie con carga positiva es importante para la unión de la hainantoxina IV a los canales de sodio dependientes de voltaje. J Pept Sci. 2012 Oct;18(10):643-9. doi: 10.1002/psc.2451. Epub 2012 Aug 27.
  11. 1 2 3 XIONG Xia et al. Efectos de la mutación Arg26 y Lys27 en la bioactividad de HNTX-IV
  12. 1 2 Liu Z et al. Aislamiento y caracterización de la hainantoxina-IV, un nuevo antagonista de los canales de sodio sensibles a la tetrodotoxina de la araña pájaro china Selenocosmia hainana. Cell Mol Life Sci. 2003 mayo;60(5):972-8.
  13. ↑ Nicholson GM. Toxinas de araña selectivas para insectos que actúan sobre los canales de sodio dependientes de voltaje. Toxicon. 15 de marzo de 2007;49(4):490-512. Publicado en línea el 5 de diciembre de 2006.
  14. 1 2 Pan JY, Yu ZQ. Aislamiento y caracterización de la hainantoxina-II, un nuevo péptido neurotóxico de la araña pájaro china ( Haplopelma hainanum ). Zool. Res. 2010 6:570-4.
  15. 1 2 Wang RL et al. Mecanismo de acción de dos toxinas de insectos, huwentoxina-III y hainantoxina-VI, sobre los canales de sodio dependientes de voltaje. J Zhejiang Univ Sci B. 2010 Jun;11(6):451-7.