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HepaRG

Células HepaRG completamente diferenciadas, organizadas en trabéculas bien delimitadas con numerosas estructuras brillantes similares a canalículos. La línea celular HepaRG es u...

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Células HepaRG completamente diferenciadas, organizadas en trabéculas bien delimitadas con numerosas estructuras brillantes similares a canalículos.

La línea celular HepaRG es una línea celular hepática humana in vitro utilizada en la investigación de la biología hepática y para evaluar la patología hepática, la hepatotoxicidad y las lesiones inducidas por fármacos. El modelo HepaRG se considera un sustituto de los hepatocitos humanos primarios, que son el modelo más adecuado para reproducir el funcionamiento del hígado humano, ya que expresan el 99 % de los mismos genes .

A diferencia de la línea hepática histórica HepG2 , las células HepaRG conservaron varias funciones específicas del hígado, incluida la expresión de enzimas y transportadores CYP , la formación de canalículos biliares y la capacidad de aplicarse en configuraciones 2D y 3D.

Historia

En 1999, la Dra. Christiane Guguen-Guillouzo y el Dr. Christian Trépo colaboraron en un proyecto médico-científico. Durante su investigación, se entregó a Sylvie Rumin una muestra tumoral de un paciente con colangiocarcinoma y VHC para estudiar la infección por hepatitis. Rumin observó un grupo de células que se asemejaban a las células hepáticas y que gradualmente perdían los marcadores de infección por VHC. Posteriormente, Philippe Gripon desarrolló estas células y descubrió que tenían la capacidad de diferenciarse completamente en hepatocitos, conservando todas las funciones específicas del hígado. En reconocimiento a las contribuciones de Rumin y Gripon, las células recibieron el nombre de HepaRG, utilizando la inicial de sus apellidos. Desde su descubrimiento, muchos científicos han caracterizado y utilizado el modelo HepaRG en sus estudios. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Caracterización

Las células HepaRG son progenitoras bipotentes , capaces de diferenciarse en linajes biliares y hepatocitos. En cultivo, se organizan en trabéculas bien definidas con numerosas estructuras brillantes similares a canalículos, tanto en configuraciones 2D como 3D. Son células polarizadas que respiran aeróbicamente, consumen lactato y contienen tantas mitocondrias como los hepatocitos humanos . Esta línea celular tiene el potencial de expresar importantes propiedades de las células madre, incluyendo una alta plasticidad y capacidad de transdiferenciación .

Se ha descubierto que las células HepaRG expresan receptores nucleares importantes , [ 5 ] así como transportadores de fármacos y ácidos biliares, [ 6 ] y factores nucleares hepáticos clave. [ 7 ] [ 8 ] También poseen niveles funcionales de enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I (CYP (CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2Cs, CYP3A4 , etc.) y II (UGT1A1, GSTA1, GSTA4, GSTM1). [ 9 ] Además, las células HepaRG tienen mitocondrias funcionales, capacidad de secreción de hepatocinas y una respuesta adecuada a la insulina . [ 10 ] [ 11 ]

Una característica única de las células HepaRG es que pueden sobrevivir hasta cuatro semanas en cultivo, lo que las hace útiles para estudios a largo plazo y exposiciones repetidas a fármacos y sustancias químicas, a diferencia de los hepatocitos humanos primarios. Además, estas células pueden infectarse con VHB y VHC y permiten la replicación viral .

Las células similares a hepatocitos indiferenciadas aparecen en pequeñas colonias individualizadas.

Las células están disponibles como células indiferenciadas en fase de crecimiento, que pueden cultivarse internamente con la posibilidad de manipulación y amplificación celular; o como células completamente diferenciadas, listas para usar, con alta reproducibilidad entre ensayos y funcionalidad comprobada en múltiples aplicaciones. También pueden utilizarse como esferoides y en cocultivos.

Uso en la investigación

Las células HepaRG se consideran células aptas para todo tipo de usos, ya que se han utilizado en numerosas aplicaciones, que abarcan desde el desarrollo de fármacos, la evaluación del metabolismo y la interacción de los mismos, las pruebas químicas, la validación de ensayos, las evaluaciones de hepatotoxicidad, la biología hepática, la caracterización de enfermedades hepáticas y los estudios de virología.

Investigación básica

Las células HepaRG son una herramienta versátil para modelar diversas infecciones virales y parasitarias, como el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis E (VHE) y el virus de la hepatitis delta (VHD). [ 12 ] [ 13 ]

También son útiles para estudiar las vías interconectadas involucradas en la homeostasis de los carbohidratos y el metabolismo de los lípidos. A diferencia de muchas otras líneas celulares, las células HepaRG son capaces de regular la glucogenólisis y la gluconeogénesis a niveles similares a los de los hepatocitos humanos primarios, además de conservar los mecanismos de respuesta asociados con las enzimas metabolizadoras de lípidos. [ 14 ] [ 15 ]

Aplicaciones médicas

Las células HepaRG han demostrado potencial en el campo de la medicina regenerativa , específicamente en el desarrollo de hígados bioartificiales y dispositivos de asistencia hepática, debido a su capacidad para ser cultivadas en biorreactores 3D.

Un estudio demostró que las células HepaRG pueden incorporarse a un sistema microfluídico para formar un hígado bioartificial funcional capaz de desintoxicar amoníaco y otras sustancias nocivas. [ 16 ] En otro estudio, se creó un sistema modular de soporte hepático extracorpóreo que combina células HepaRG con un andamio bioartificial para apoyar la función hepática. [ 17 ] Se demostró que este sistema es eficaz para eliminar toxinas de la sangre y apoyar la función hepática en modelos animales.

Aplicaciones industriales

HepaRG es propiedad del Instituto Nacional Francés de Salud e Investigación Médica (INSERM) y, desde 2003, Biopredic International adquirió la licencia de las células y estableció tanto el banco maestro como los bancos de trabajo para preservar la estabilidad de la línea celular.

Aplicaciones ADME in vitro

Las células HepaRG tienen muchas aplicaciones en estudios ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) in vitro . Se han utilizado para estudiar el metabolismo y la toxicidad de los fármacos, incluyendo el metabolismo, la inducción y la inhibición de las enzimas de fase I y fase II. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Además, las células HepaRG se han utilizado para estudiar los transportadores de fármacos, medir la eliminación de compuestos y predecir la estabilidad metabólica, así como las interacciones entre fármacos. Adicionalmente, las células HepaRG se han utilizado para evaluar la toxicidad aguda y crónica de los fármacos, la genotoxicidad y la hepatotoxicidad. [ 21 ] [ 22 ]

La alta reproducibilidad de los niveles de enzimas metabólicas inducidas por el fármaco entre lotes permite un análisis rutinario de alto rendimiento de la eliminación del compuesto. [ 23 ] [ 24 ]

Detección de hepatotoxicidad y pruebas mecanísticas

Las células HepaRG se han utilizado para evaluar la lesión hepática inducida por fármacos (DILI), incluyendo esteatosis , colestasis y fosfolipidosis , así como para evaluar la genotoxicidad y carcinogenicidad . [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Además, se han empleado para estudiar la toxicidad mitocondrial inducida por fármacos , la apoptosis y la inflamación . [ 29 ] Las células HepaRG son ventajosas para los estudios de captación y secreción biliar debido a su expresión de varios transportadores de fármacos de captación y eflujo, y la formación de uniones estrechas y canalículos biliares.

Por ejemplo, las células HepaRG se han utilizado para evaluar la hepatotoxicidad de compuestos en desarrollo de fármacos, como el paracetamol , la troglitazona y el ácido valproico , así como toxinas ambientales como la aflatoxina B1 y el etanol . [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

Referencias

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  • Entrada de Cellosaurus para HepaRG