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Heparanasa

La heparanasa , también conocida como HPSE , es una enzima que actúa tanto en la superficie celular como dentro de la matriz extracelular para degradar las moléculas de heparán ...

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La heparanasa , también conocida como HPSE , es una enzima que actúa tanto en la superficie celular como dentro de la matriz extracelular para degradar las moléculas de heparán sulfato polimérico en oligosacáridos de cadena más corta . [5] [6]

Síntesis y estructura

La proteína se sintetiza originalmente en una forma inactiva de proheparanasa de 65 kDa en el aparato de Golgi y se transfiere a endosomas tardíos / lisosomas para su transporte a la superficie celular. En el lisosoma se procesa proteolíticamente hasta su forma activa. El procesamiento proteolítico da como resultado la producción de tres productos:

  • un péptido enlazador
  • un fragmento de proheparanasa de 8 kDa y
  • un fragmento de proheparanasa de 50 kDa

Los fragmentos de 8 kDa y 50 kDa forman un heterodímero y es este heterodímero el que constituye la molécula de heparanasa activa. [7] La ​​proteína de enlace se llama así porque antes de su escisión une físicamente los fragmentos de proheparanasa de 8 kDa y 50 kDa. La escisión completa del péptido de enlace parece ser un prerrequisito para la activación completa de la enzima heparanasa.

Se encuentran disponibles estructuras cristalinas tanto de la proheparanasa como de la heparanasa madura, que muestran que el péptido enlazador forma un gran dominio helicoidal que impide que las moléculas de sulfato de heparán interactúen con la heparanasa. [8] La eliminación del enlazador revela una hendidura extendida en la superficie de la enzima, que contiene el sitio activo de la heparanasa . [9]

Función

La heparanasa tiene actividad endoglicosidasa y escinde las moléculas poliméricas de heparán sulfato en sitios que son internos dentro de la cadena polimérica. [10] La enzima degrada el andamiaje de heparán sulfato de la membrana basal y la matriz extracelular. También está asociada con el proceso inflamatorio, al permitir la extravasación de linfocitos T activados. [11] En la fisiología de la superficie ocular, esta actividad funciona como un interruptor de encendido/apagado para el mitógeno prosecretor lacritina . La lacritina se une al proteoglicano de heparán sulfato de la superficie celular sindecan-1 solo en presencia de heparanasa activa. La heparanasa escinde parcial o completamente el heparán sulfato para exponer un sitio de unión en los 50 aminoácidos N-terminales del sindecan-1 . [12]

Importancia clínica

La penetración exitosa de la capa de células endoteliales que recubre la superficie interior de los vasos sanguíneos es un proceso importante en la formación de metástasis tumorales transmitidas por la sangre . Los proteoglicanos de sulfato de heparán son componentes principales de esta capa y se ha demostrado que el aumento del potencial metastásico se corresponde con el aumento de la actividad de la heparanasa en varias líneas celulares . [13] [14] Debido a la contribución de la actividad de la heparanasa a la metástasis y también a la angiogénesis, la inhibición de la actividad de la heparanasa se considera un objetivo potencial para las terapias contra el cáncer. [15] [16]

Se ha demostrado que la heparanasa promueve la trombosis arterial y la trombosis del stent en modelos de ratón debido a la escisión de los proteoglicanos anticoagulantes de sulfato de heparán . [17]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000173083 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000035273 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Vlodavsky I, Friedmann Y, Elkin M, Aingorn H, Atzmon R, Ishai-Michaeli R, Bitan M, Pappo O, Peretz T, Michal I, Spector L, Pecker I (julio de 1999). "Heparanasa de mamíferos: clonación génica, expresión y función en la progresión tumoral y la metástasis". Nature Medicine . 5 (7): 793–802. doi :10.1038/10518. PMID  10395325. S2CID  38895589.
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  7. ^ Vlodavsky I, Ilan N, Naggi A, Casu B (2007). "Heparanasa: estructura, funciones biológicas e inhibición por miméticos derivados de la heparina del sulfato de heparán". Curr. Pharm. Des . 13 (20): 2057–2073. doi :10.2174/138161207781039742. PMID  17627539.
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  14. ^ Vlodavsky I, Goldshmidt O, Zcharia E, Atzmon R, Rangini-Guatta Z, Elkin M, Peretz T, Friedmann Y (2003). "Heparanasa de mamíferos: participación en la metástasis del cáncer, angiogénesis y desarrollo normal". Seminarios en biología del cáncer . 12 (2): 121–9. doi :10.1006/scbi.2001.0420. PMID  12027584.
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  16. ^ Zhang, JUN; Yang, Jianmin; Han, Xiaomei; Zhao, Zhongsheng; Du, Ling; Yu, Tong; Wang, Huiju (2012). "La sobreexpresión del péptido antigénico múltiple de heparanasa 2 se asocia con un mal pronóstico en el cáncer gástrico: potencial para la terapia". Oncology Letters . 4 (1): 178–182. doi :10.3892/ol.2012.703. PMC 3398369 . PMID  22807984 . Consultado el 29 de marzo de 2016 . 
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Lectura adicional

  • Zcharia E, Metzger S, Chajek-Shaul T, Friedmann Y, Pappo O, Aviv A, Elkin M, Pecker I, Peretz T, Vlodavsky I (2002). "Propiedades moleculares y participación de la heparanasa en la progresión del cáncer y la morfogénesis de la glándula mamaria". Revista de biología y neoplasia de la glándula mamaria . 6 (3): 311–22. doi :10.1023/A:1011375624902. PMID  11547900. S2CID  13292455.
  • Vlodavsky I, Abboud-Jarrous G, Elkin M, Naggi A, Casu B, Sasisekharan R, Ilan N (2006). "El impacto de la heparanesa y la heparina en la angiogénesis y la metástasis del cáncer". Fisiopatología. Hemosto. Trombo . 35 (1–2): 116–27. doi :10.1159/000093553. PMID  16855356. S2CID  25204783.
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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9Y251 (Heparanasa) en PDBe-KB .
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