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Lacritina

La lacritina es una glicoproteína de 12,3 kDa codificada en humanos por el gen LACRT . [3] [4] El descubrimiento de la lacritina surgió de un análisis de factores que estimulan ...

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La lacritina es una glicoproteína de 12,3 kDa codificada en humanos por el gen LACRT . [3] [4] El descubrimiento de la lacritina surgió de un análisis de factores que estimulan la secreción de proteínas lagrimales. [4] [5] La lacritina es una proteína secretada que se encuentra en las lágrimas y la saliva . La lacritina también promueve la secreción de lágrimas, [4] [6] la proliferación [4] y la supervivencia de las células epiteliales , [7] y la cicatrización de heridas corneales [8]. Por lo tanto, la lacritina es un mitógeno prosecretor multifuncional con actividad de supervivencia celular. La escisión natural o bacteriana de la lacritina libera un fragmento C-terminal que es bactericida. [9]

La mayor parte de la lacritina es producida por la glándula lagrimal , [4] incluida la glándula lagrimal accesoria de Wolfring. [10] Parte de la lacritina es producida por la glándula de Meibomio y por las células epiteliales de la conjuntiva y la córnea . [11] Juntos, estos epitelios comprenden gran parte de la unidad funcional lagrimal (UFL). El ojo seco es la enfermedad más común de la UFL. Un número creciente de estudios sugiere que la lacritina puede estar regulada a la baja de forma diferencial en el ojo seco, [12] incluido el ojo seco relacionado con las lentes de contacto. [13] La lacritina tópica promueve el lagrimeo en estudios preclínicos en conejos. [14] En el modelo de ojo seco en ratones knock out Aire (considerado similar al síndrome de Sjögren humano), la lacritina tópica restaura el lagrimeo inducido por pilocarpina, elimina en gran medida la tinción con verde de lisamina y reduce el tamaño de los focos inflamatorios en la glándula lagrimal. [15]

La orientación de la célula lacritina depende del proteoglicano de heparán sulfato sindecan-1 (SDC1) de la superficie celular. [16] [17] La ​​unión utiliza un interruptor de "encendido-apagado" regulado por enzimas en el que la heparanasa epitelial activa (HPSE) escinde el heparán sulfato para exponer un sitio de unión en la región N-terminal de la proteína central del sindecan-1. [16] Luego, parece que se liga un receptor acoplado a proteína G (GPCR). [18] Las células diana envían señales a NFAT y mTOR [18] si las condiciones son adecuadas para la proliferación, o a AKT y FOXO3 en condiciones de estrés. [7]

Estructura

La lacritina consta de 119 aminoácidos después de la escisión del péptido señal N-terminal y muestra varias hélices alfa predichas , principalmente en la mitad C-terminal. De estas, las dos C-terminales han sido confirmadas por dicroísmo circular. [18] La hélice alfa más C-terminal es anfipática con residuos hidrófobos e hidrófilos en caras opuestas. La cara hidrófoba es un elemento de unión importante al sindecano-1 . [17] PONDR (Predictor of Naturally Disordered Regions) [19] predice que las mitades C-terminal y N-terminal están respectivamente " ordenadas " y "desordenadas". 11 - 12 sitios de O-glicosilación predichos pueblan la mitad N-terminal. La hélice alfa anfipática C-terminal es también el sitio del único sitio de N-glicosilación de lacritina . En la "queratopatía climática en gotitas", este sitio no está glicosilado . [20] La lacritina generada de forma recombinante en E. coli (sin glicosilación) y la lacritina en lágrimas (glicosilada) difieren en tamaño con movilidades respectivas de ~18 y ~25 kDa por SDS-PAGE. Con un peso molecular del núcleo proteico predicho de 12,3 kDa, es posible que la movilidad esté parcialmente retardada por las hélices alfa anfipáticas de la lacritina. El p I predicho de la proteína del núcleo de la lacritina es 5. [12]

La lacritina está sujeta a reticulación por la transglutaminasa tisular , dando lugar así a multímeros de lacritina que incluyen dímeros y trímeros. [21] La reticulación se inicia en 1 minuto in vitro, requiriendo tan solo 0,1 nM de lacritina. [21] El nivel micro molar de ~0,6 de transglutaminasa tisular estimado en lágrimas humanas es suficiente para promover la reticulación. [21] La reticulación involucra a los donantes lisina 82 y 85 y al aceptor glutamina 106. [21] La glutamina 106 reside dentro de la hélice alfa anfipática cerca del extremo C responsable de la unión del extremo N del sindecan-1 . [17] En consecuencia, la lacritina reticulada se une mal al sindecan-1 [21] y es inactiva.

Se han detectado varias variantes de empalme de lacritina en Aceview, [22] a partir de datos EST de NEIBank. [23] La lacritina-b (11,1 kDa; p I 5,3) carece de la secuencia SIVEKSILTE. La lacritina-c (10,7 kDa; p I 4,6) muestra un nuevo extremo C que debería ser incapaz de unirse a sindecan-1 y carece de actividad de supervivencia celular. [7]

Las variantes de empalme son proteoformas. Las proteoformas incluyen formas de lacritina procesadas proteolíticamente. La secuenciación de espectrometría de masas de arriba hacia abajo reveló que las lágrimas humanas contienen cinco proteoformas de lacritina-a N- y cuarenta y dos diferentes en el extremo C-terminal. [24] Algunas se aproximan a los péptidos sintéticos de lacritina bioactiva 'N-104', [9] 'N-94' y 'N-94/C-6' [25] a partir del extremo C-terminal de la lacritina. Los estudios con inhibidores de proteasa sugieren que el procesamiento de lacritina en proteoformas C-terminales requiere una variedad de proteasas lacritinas, incluidas la catepsina B , calpaína , alanil amino peptidasa, arginil aminopeptidasa , MMP9 , MMP10 , catepsina G , calicreína plasmática , plasmina , trombina y tripsina . [25] Las proteoformas C-terminales, como la lacritina intacta, son selectivamente deficientes en las lágrimas del ojo seco. [25]

Focalización celular

La lacritina se dirige a un grupo restringido de células epiteliales (incluido el epitelio corneal humano ), y no a las células fibroblásticas, gliomas o linfoblásticas. [18] El proteoglicano de la superficie celular sindecan-1 es en parte responsable. [16] [17]

Las proteínas de la superficie celular biotiniladas de una célula sensible a la lacritina se incubaron con lacritina en condiciones de sal fisiológica. Las que se unieron a la lacritina se secuenciaron por espectrometría de masas . Se unieron pocas. La más destacada fue la sindecan-1 (SDC1). En los ensayos de pull-down confirmatorios, la unión no se compartió con los miembros de la familia sindecan-2 o sindecan-4 , [16] lo que indica que el núcleo de la proteína (y no las cadenas laterales de heparán sulfato cargadas negativamente) fue el principal sitio de unión. Un análisis posterior redujo el sitio a los 51 aminoácidos N-terminales de la sindecan-1, [16] y posteriormente a la secuencia N-terminal GAGAL que se conserva en las sindecan-1 de diferentes especies. [17] GAGAL promueve la helicidad alfa de la hélice alfa anfipática C-terminal de la lacritina y probablemente se une a la cara hidrofóbica. [17] El sindecano-1 se une a muchos factores de crecimiento a través de sus largas cadenas laterales de heparán sulfato. Sin embargo, las largas cadenas de heparán sulfato interfieren con la unión de la lacritina. Dado que los sindecanos siempre están decorados con heparán sulfato, esto significa que la heparanasa debe estar disponible para escindir parcial o completamente el heparán sulfato, lo que permite que la lacritina se una. De hecho, no se detectó unión de células que carecían de heparanasa después del agotamiento del ARNi . [16] La unión se restableció mediante la adición de heparanasa o heparitinasa exógena. [16] Por lo tanto, la heparanasa regula la función de la lacritina como un "interruptor de encendido". Los grupos sulfatados 3-O expuestos en el heparán sulfato escindido por heparanasa [17] (que probablemente interactúa con la cara catiónica de la hélice alfa anfipática C-terminal de la lacritina), y una cadena de condroitín sulfato N-terminal (probablemente también se une a la cara catiónica) parecen contribuir a la unión. [17] La ​​mutagénesis puntual de la lacritina ha estrechado el sitio de ligadura. [17] Este nuevo mecanismo de la heparanasa parece a primera vista ser perjudicial para la salud ocular, ya que la liberación de heparanasa de los linfocitos invasores en el estroma corneal es inflamatoria. Sin embargo, la heparanasa es un producto secretor normal del epitelio corneal. [26]

La mitogénesis dependiente de la lacritina es inhibible por la toxina pertussis . [18] La implicación es que otro elemento clave de la especificidad de la lacritina es un receptor acoplado a proteína G que presumiblemente formaría un complejo de superficie celular con SDC1. La participación de un receptor acoplado a proteína G explicaría la rapidez de la señalización de la lacritina.

Función

La lacritina es una glicoproteína de la película lagrimal humana y, en menor medida, de la saliva, el lavado pulmonar [27] y el plasma. [28] Se produce principalmente en la glándula lagrimal . [4] También se produce algo de lacritina en la glándula de Meibomio y en las células epiteliales de la conjuntiva y la córnea . [11] El gen de la lacritina ( LACRT ) es uno de los genes más regulados transcripcionalmente en el ojo humano . [29] Los estudios funcionales sugieren un papel en la renovación epitelial de algunos epitelios no germinativos . Al fluir corriente abajo a través de los conductos , puede generar un "campo proliferativo". [18] La lacritina también promueve la secreción [4] (incluida la de lipocalina-1 y lactoferrina [6] ), la supervivencia celular y la regeneración del epitelio corneal después de una herida. [8] El tratamiento tópico tres veces al día con el péptido sintético de lacritina C-terminal 'Lacripep' (también conocido como 'N-94/C-6') a una concentración de 4 μM regeneró los nervios corneales y el epitelio de la superficie ocular en el modelo de ojo seco Aire-/- de ratón. [30] Esto plantea la posibilidad de que la lacritina pueda tener aplicaciones clínicas en el tratamiento del ojo seco , la enfermedad ocular más común . También puede ser beneficiosa para promover la curación después de la cirugía LASIK o PRK . Estudios recientes sugieren que el monómero de lacritina se regula a la baja de forma diferencial no solo en el ojo seco , [31] sino también en la blefaritis . [32]

La lacritina es un mitógeno prosecretor LFU y un factor de supervivencia con una respuesta a la dosis bifásica que es óptima a 1 - 10 nM para la lacritina recombinante humana en células humanas. [18] Las concentraciones más altas de lacritina humana son óptimas en células de rata o ratón [4] o en ojos de conejo. [14] En un ensayo clínico reciente de fase I/II, una dosis tópica de 22 μM de 'Lacripep' aplicada tres veces al día fue efectiva a las dos semanas en pacientes con síndrome de Sjögren primario con una puntuación de sequedad ocular superior a 60, una puntuación indicativa de ojo seco moderado a severo. Se redujeron tanto la tinción corneal con fluoresceína como el síntoma de ardor/escozor. De acuerdo con una respuesta a la dosis bifásica, la dosis de 44 μM fue en gran medida ineficaz. [33] Una respuesta a la dosis bifásica tiene una curva en forma de campana , con dosis inferiores o superiores a la dosis óptima menos efectivas. Otros mitógenos comparten esta propiedad. [18] Sin embargo, en ensayos de secreción usando lacritina de mono en células acinares lagrimales de mono, la respuesta a la dosis parece ser sigmoidea con una secreción creciente de lipocalina o lactoferrina a través de un rango de dosis estrecho de 0,1, 0,3 y 1 μM. [6] La lacritina fluye aguas abajo desde la glándula lagrimal a través de conductos hacia el ojo .

La eliminación artificial de la lacritina de las lágrimas humanas normales reveló que las lágrimas que carecen de lacritina no pueden promover la supervivencia de las células de la superficie ocular estresadas con citocinas inflamatorias. [7] Las lágrimas de ojo seco humano también carecen de esta actividad. Sin embargo, las lágrimas de ojo seco suplementadas con lacritina son completamente protectoras. [7] De manera similar, las lágrimas artificialmente desprovistas de lacritina son deficientes en actividad bactericida. [9] El anticuerpo utilizado para agotar la lacritina también agota las proteoformas C-terminales. [25] Estas observaciones sugieren que entre todas las proteínas de las lágrimas, la lacritina puede ser la protectora maestra.

Las lágrimas del ojo seco están sujetas a un colapso prematuro, al igual que las lágrimas humanas normales que carecen artificialmente de proteoformas C-terminales. [25] En ambos casos, la estabilidad se restaura en gran medida mediante la adición de péptidos sintéticos de lacritina N-94 o N-94/C-6 como proteoformas C-terminales proxy. [25] Cada péptido se inserta rápidamente en el ácido graso (O-acil)-omega-hidroxi (OAHFA) [25], que se cree que reside en el límite lipídico acuoso en las lágrimas. El OAHFA es la única clase de lípidos lagrimales aparentemente regulados a la baja en el ojo seco. [34]

Señalización

Se han estudiado la señalización mitogénica, de supervivencia y de secreción de lacritina.

La señalización mitogénica de la lacritina [18] sigue dos vías:

La rápida desfosforilación de la PKCα hace que se desplace transitoriamente desde el citoplasma hasta la zona del aparato de Golgi y el núcleo periférico. Allí, forma un complejo con la PKCα y la PLCγ2 desde el que se inicia la señalización descendente de mTOR y NFAT. [18] La señalización ascendente de Gα i o Gα o sugiere la participación de un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Se está estudiando un candidato a GPCR. Es probable que el sindecan-1 actúe como correceptor. La unión de la lacritina puede mejorar su afinidad por el GPCR.

La señalización de supervivencia de la lacritina se observa cuando las células están estresadas. [7] La ​​lacritina promueve la supervivencia y la homeostasis al estimular transitoriamente la autofagia. [7] El mecanismo parece involucrar la acetilación estimulada por la lacritina del factor de transcripción FOXO3. El FOXO3 acetilado sirve como ligando para el mediador autofágico ATG101. La lacritina también promueve el acoplamiento de FOXO1 (que se acetila con el estrés) con el mediador autofágico ATG7. En ausencia de lacritina, no se observa acoplamiento. [7] Por lo tanto, la acetilación por sí sola es probablemente insuficiente para la ligación FOXO1-ATG7, a diferencia de una afirmación inicial. [35] Lacritina también restaura la fosforilación oxidativa y otros eventos metabólicos para rescatar a las células del estrés. [7]

La secreción estimulada por la lacritina de las proteínas lacrimales lipocalina y lactoferrina de las células acinares lagrimales de mono no parece estar mediada por Ca 2+ , a diferencia del agonista carbacol. [6] Cuando las células acinares lagrimales de mono se estresan con citocinas inflamatorias (como ocurre en el ojo seco), el carbacol pierde su capacidad de promover la secreción de lipocalina. Sin embargo, la lacritina estimula la secreción de lipocalina incluso en presencia de estrés. [6]

Distribución

Especies

La secuenciación genómica reunida por Ensembl revela la existencia de supuestos ortólogos de la lacritina en otras especies. [36] La alineación genómica comparativa sugiere que la lacritina de caballo es la más similar a la lacritina humana entre todas las secuencias no primates examinadas. [31] Además, es detectable en lágrimas de caballo mediante inmunotransferencia o ELISA. [37] Los anticuerpos dirigidos al extremo C, pero no al N, de la lacritina humana son los más efectivos [37] , de acuerdo con la conservación predicha de la hélice alfa anfipática C-terminal [37] necesaria para la orientación celular. [16]

Tejido

La distribución tisular se ha examinado en humanos y monos. La lacritina se expresa más altamente en la glándula lagrimal , incluida la glándula lagrimal accesoria de Wolfring. [10] La expresión es moderada en las glándulas salivales y leve en las glándulas mamarias (cáncer pero no o rara vez normal) y tiroides . [4] [29] [38] [39] La expresión de la glándula salival parece ser atribuible a un grupo discreto de células similares a conductos no identificadas. [4] Se informó algo de lacritina en el lavado broncoalveolar pulmonar [40] y plasma. [28] En la glándula lagrimal, las células acinares lagrimales polarizadas parecen ser los productores de lacritina más prolíficos, como lo demuestra la fuerte tinción de los gránulos secretores [4] en consonancia con la liberación de lacritina después de la estimulación con carbacol. [11] La liberación dependiente de carbacol involucra la señalización de PKC y calcio. [41] La glándula de Meibomio y las células epiteliales de la conjuntiva y la córnea [11] producen una parte de la lacritina , que junto con la glándula lagrimal constituyen gran parte de la unidad funcional lagrimal (UFL). En conjunto, la UFL es la fuente principal de lacritina en el cuerpo y el ojo su principal objetivo. [4]

Enfermedad

El ojo seco es la enfermedad ocular más común y afecta al 5-6% de la población. La prevalencia aumenta al 6-9,8% en mujeres posmenopáusicas, [42] y hasta al 34% en ancianos. [43] Las lágrimas lubrican el párpado y son importantes para la refracción de la luz. Las lágrimas también promueven la salud epitelial. Solo una pequeña fracción de las 1543 proteínas estimadas [44] en las lágrimas son deficientes de manera diferencial o están reguladas al alza en el ojo seco. [31] El monómero de lacritina está regulado a la baja de manera diferencial en el ojo seco con deficiencia acuosa de leve a grave, [45] y en el ojo seco relacionado con lentes de contacto. [13] En un ensayo más grande, el 95% de las lágrimas de pacientes con ojo seco con deficiencia acuosa eran deficientes en monómero de lacritina. [46] Dos estudios que no diferenciaron el monómero del multímero notaron algún cambio de lacritina en el ojo seco. El tratamiento tópico de los ojos de ratones con ojo seco (modelo de ratón knockout Aire de ojo seco) restauró el lagrimeo y suprimió tanto la tinción corneal como el tamaño de los focos inflamatorios en las glándulas lagrimales. [15] También se informó de deficiencia de monómero de lacritina en lágrimas de pacientes con blefaritis . [32] La blefaritis es una inflamación del párpado a menudo asociada con el ojo seco. [12] En la queratopatía climática en gotitas , N119 parece no estar glicosilado . Además, una localización normal del cáncer de mama informada por algunos no se ha replicado en Unigene (el hit de ' glándula mamaria ' es para cáncer de mama) y estudios de matriz de genes, [39] pero algunos cánceres de mama parecen mostrar una expresión elevada [39] o amplificación del gen LACRT. [47] El análisis iTRAQ de lágrimas de diabéticos en diferentes etapas de la enfermedad detectó relativamente más lacritina, lisozima, lipofilina A, lipocalina 1, cadena lambda de inmunoglobulina y lactotransferrina en lágrimas de pacientes con retinopatía diabética. El análisis no distinguió el monómero de lacritina del polímero, y propuso la aplicación de todos ellos como biomarcadores. [48] El monómero de lacritina lacritina es apenas detectable en la etapa inicial de la infección por Fusarium solani en la queratitis fúngica. [49] También se regulan a la baja la lipocalina-1 y la cistatina S lacrimal. [49] La queratitis fúngica representa la mitad de todas las úlceras corneales en África y la India [50] [51] [52] , la principal fuente de ceguera en estos países. [53]Se ha completado el ensayo clínico de fase II de 'Lacripep™ en sujetos con ojo seco asociado con el síndrome de Sjögren primario' (NCT03226444) [54] . Lacripep™ es el péptido sintético de lacritina 'N-94/C-6'.

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