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Heteroplasmia

La heteroplasmia describe la presencia de diferentes copias de ADN organelar ( ADN mitocondrial (ADNmt) o ADN plastídico ) dentro de una sola célula o individuo. Aunque anterior...

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La heteroplasmia describe la presencia de diferentes copias de ADN organelar ( ADN mitocondrial (ADNmt) o ADN plastídico ) dentro de una sola célula o individuo. Aunque anteriormente se consideraba un estado transitorio, [ 1 ] y a menudo perjudicial , [ 2 ] se han registrado poblaciones persistentes de individuos heteroplásmicos en plantas , animales y hongos . [ 3 ] [ 4 ] En animales y hongos, la heteroplasmia puede encontrarse en el ADNmt, mientras que las plantas pueden presentar heteroplasmia en el ADNmt y el ADN plastídico . La heteroplasmia existe en diversos grados de severidad y puede ser causada por varios procesos, como la mutación somática , la recombinación del ADN y la fuga de ADNmt paterno . [ 5 ] Se hipotetiza que también puede ser causada por la incorporación de ADN de endosimbiontes , aunque esta es una hipótesis relativamente reciente y aún debe ser comprobada. [ 6 ]

Aunque los niveles bajos de heteroplasmia son comunes entre las poblaciones humanas, [ 7 ] la heteroplasmia severa puede causar enfermedades mitocondriales cuando los mutantes deletéreos del ADNmt alcanzan un umbral más allá del cual la proporción de mitocondrias de tipo silvestre ya no puede compensar los mutantes disfuncionales. [ 5 ] [ 8 ] [ 9 ] La heteroplasmia también está relacionada con el envejecimiento a medida que se acumulan nuevas mutaciones y las frecuencias de diferentes copias de ADNmt fluctúan bajo diversas presiones selectivas . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Tipos

El tipo de heteroplasmia se puede clasificar de dos maneras: según el nivel jerárquico en el que está presente la heteroplasmia y según la forma en que los haplotipos mutantes difieren del tipo silvestre.

El nivel jerárquico se refiere al nivel de organización biológica en el que se pueden observar diferentes haplotipos de orgánulos. [ 5 ] En el nivel más bajo, un solo orgánulo puede contener múltiples haplotipos. A continuación, una sola célula puede contener orgánulos con diferentes haplotipos. Finalmente, un organismo puede contener células con diferentes haplotipos.

Los tipos de heteroplasmia se pueden subdividir en heteroplasmia de longitud y heteroplasmia de sitio. [ 15 ] En la heteroplasmia de longitud, los dos haplotipos difieren en longitud debido a deleciones y duplicaciones. En la heteroplasmia de sitio, existen diferencias en las secuencias reales de los dos haplotipos (por ejemplo, SNP).

Causas

La heteroplasmia puede crearse a través de muchos mecanismos diferentes.

Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de novo pueden surgir por mutación somática en el ADN de los orgánulos, constituyendo el ejemplo más básico de heteroplasmia. La heteroplasmia también puede transmitirse de padres a hijos, con variaciones en la frecuencia de las copias mutantes debido a procesos estocásticos en la herencia de los orgánulos. Además de estas fuentes de heteroplasmia, existen otros mecanismos propuestos para su generación, con distintos niveles de evidencia para cada uno.

La herencia biparental del ADNmt y la fuga de ADNmt paterno son dos de las causas potenciales de heteroplasmia más estudiadas. Según diversos estudios, en raras ocasiones, el ADNmt paterno puede ingresar a los ovocitos , generando heteroplasmia en la descendencia resultante. [ 16 ] [ 17 ] Sin embargo, los escépticos afirman que la evidencia es insuficiente, ya que las observaciones de fuga de ADNmt paterno podrían atribuirse a segmentos de ADN mitocondrial nuclear paterno (NUMTS) incrustados en el ADN nuclear en lugar de en las mitocondrias. [ 18 ] [ 19 ]

También se pueden generar nuevos mutantes mediante recombinación. [ 20 ] [ 21 ] [ 1 ] La recombinación ocurre en secuencias con repeticiones cortas, [ 22 ] creando sublimones , secuencias raras escindidas del ADNmt cuya detección es indicativa de estos eventos de recombinación que generan heteroplasmia. [ 23 ] Estos sublimones también pueden considerarse una forma de heteroplasmia, ya que pueden replicarse independientemente de la molécula de ADNmt original y asumir algunas tareas del ADNmt original en un proceso llamado cambio estequiométrico . [ 24 ]

Si realmente se produce una fuga de ADNmt paterno, se pueden generar más mutantes mediante la recombinación entre el ADNmt paterno y materno. [ 25 ]

Prevalencia y epidemiología

La prevalencia de la heteroplasmia puede estudiarse en muchos niveles jerárquicos. [ 5 ]

  1. Heteroplasmia a nivel del orgánulo individual ( mitocondria o cloroplasto );
  2. Heteroplasmia a nivel de una sola célula ;
  3. Heteroplasmia a nivel de tejido ;
  4. Heteroplasmia a nivel de un organismo individual ;
  5. Heteroplasmia dentro de una población ;
  6. Heteroplasmia entre diferentes especies .

La frecuencia de heteroplasmia en estos diferentes niveles jerárquicos está mediada por diversas presiones selectivas.

Fluctuaciones en la frecuencia

Diversas fuerzas determinan la frecuencia de las distintas copias de ADN organelar mutante en individuos heteroplásmicos. Estas fuerzas se dividen en dos categorías: estocásticas y deterministas . En las fuerzas estocásticas, las frecuencias de las diferentes copias de ADN organelar varían aleatoriamente. Muchas de estas variaciones se deben a la aleatoriedad de los procesos relacionados con la herencia de los orgánulos . Esto puede ocurrir a nivel celular como segregación vegetativa durante la división celular , cuando los orgánulos de una célula heteroplásmica se segregan aleatoriamente entre las células hijas, creando nuevas células con una frecuencia potencialmente diferente de cada copia de ADN organelar. [ 2 ] [ 1 ]

Existe una amplia variedad de genotipos de ADN mitocondrial en el reservorio materno, representado por la botella. Los dos genotipos presentes en este reservorio están representados por el azul y el amarillo. Al generarse, cada ovocito recibe una pequeña submuestra de moléculas de ADN mitocondrial en proporciones variables. Esto se representa mediante la cinta transportadora con los ovocitos, cada uno único, a medida que se producen. [ 26 ]

Se hipotetiza que esta segregación aleatoria en células heteroplásmicas disminuye los efectos negativos de la acumulación lenta de copias de mutantes deletéreos ( trinquete de Muller ). Denominado cuello de botella mitocondrial, esta segregación aleatoria de orgánulos aumenta la variabilidad célula a célula en la carga mutante. A medida que un organismo se desarrolla, la selección a nivel celular puede actuar para eliminar aquellas células con más ADNmt mutante, lo que lleva a una estabilización o reducción de la carga mutante entre generaciones. El mecanismo subyacente al cuello de botella es objeto de debate, [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] y un metaestudio matemático y experimental reciente proporciona evidencia de una combinación de partición aleatoria de ADNmt en las divisiones celulares y recambio aleatorio de moléculas de ADNmt dentro de la célula. [ 30 ]

En fuerzas deterministas, las entidades heteroplásmicas están sujetas a diversas formas de selección natural que resultan en fluctuaciones en las frecuencias de varias copias de ADN organelar. [ 31 ] Tanto la selección purificadora como la selección equilibradora pueden estar presentes dependiendo de los efectos de las diversas copias mutantes de ADN organelar y las fluctuaciones en el entorno de dichas entidades. Bajo la selección purificadora, las entidades con una proporción excesivamente alta del mutante deletéreo no se reproducen, reduciendo así la frecuencia de ese mutante. [ 31 ] [ 26 ] Por el contrario, las fluctuaciones en las situaciones ambientales pueden, en teoría, favorecer la coexistencia de múltiples copias mutantes, impulsando las frecuencias heteroplásmicas bajo la selección equilibradora. [ 12 ]

Microheteroplasmia

La microheteroplasmia se define como la presencia de niveles de mutación de hasta aproximadamente el 1-5% de los genomas mitocondriales de un organismo. El concepto de microheteroplasmia sigue siendo principalmente una reliquia de limitaciones técnicas anteriores, donde la PCR y la secuenciación de ADN no podían detectar frecuencias de mutaciones inferiores al 10%. [ 32 ] En el ADN mitocondrial humano , la microheteroplasmia puede incluir cientos de mutaciones independientes en un organismo, encontrándose cada mutación generalmente en el 1-2% de todos los genomas mitocondriales. [ 33 ] La varianza heteroplásmica de muy bajo nivel está presente en prácticamente todos los individuos y probablemente se deba tanto a sustituciones de una sola base heredadas como somáticas. [ 7 ]

Detección

La secuenciación de ADN es la principal forma de detectar la heteroplasmia. [ 34 ] La cuantificación de la heteroplasmia se puede realizar mediante qPCR con detección por fluorescencia. [ 34 ] La heteroplasmia también se puede medir mediante hibridación Southern . [ 22 ]

Uno de los principales desafíos para detectar e identificar la heteroplasmia es la existencia de segmentos de ADN mitocondrial nuclear (NUMTS). Las copias de ADN mitocondrial pueden integrarse en el ADN nuclear, dando la ilusión de múltiples copias mutantes diferentes de ADN organelar. [ 35 ]

En el contexto de una enfermedad, se pueden utilizar procedimientos de cribado para detectar la proporción de copias de ADN organelar perjudiciales y determinar la posible gravedad de la enfermedad. El cribado genético preimplantacional (PGS) permite cuantificar el riesgo de que un niño padezca una enfermedad mitocondrial. En la mayoría de los casos, un nivel de mutación muscular de aproximadamente el 18 % o menos confiere una reducción del riesgo del 95 %. [ 36 ]

Enfermedad

La heteroplasmia es común entre las poblaciones humanas, aunque muchos individuos solo presentan microheteroplasmia, donde solo hay bajos niveles de copias de ADN organelar mutante. Sin embargo, puede desarrollarse una enfermedad cuando la proporción de copias de ADN deletéreas supera un umbral crítico. [ 5 ] [ 34 ] [ 26 ] En algunas enfermedades, el grado de heteroplasmia puede ser indicativo de la gravedad de la enfermedad, como en el síndrome MELAS . [ 37 ] Otras enfermedades que surgen bajo condiciones heteroplásmicas graves incluyen la atrofia óptica de Leber , el síndrome de Kearns-Sayre y el síndrome MERRF . [ 38 ] [ 39 ]

Aunque la microheteroplasmia no causa directamente enfermedades, algunos estudios han encontrado vínculos entre la microheteroplasmia y diversas afecciones como la aterosclerosis , [ 40 ] la enfermedad de las arterias coronarias , [ 41 ] la enfermedad de Parkinson . [ 42 ] Sin embargo, estas enfermedades tienen factores de riesgo complejos y las posibles asociaciones requieren una mayor investigación.

Heteroplasmia en estudios de biodiversidad

Más allá de los estudios de heteroplasmia en poblaciones humanas, la heteroplasmia también ha sido objeto de investigación en el contexto de los estudios de biodiversidad. Se ha detectado heteroplasmia no transitoria en poblaciones silvestres de isópodos, [ 43 ] [ 44 ] avispas, [ 45 ] felinos, [ 46 ] cetáceos, [ 47 ] plátanos ( Plantaginaceae ), [ 48 ] zanahorias ( Apiaceae ), [ 49 ] y basidiomicetos. [ 50 ]

La prevalencia generalizada de la heteroplasmia en todo el árbol de la vida tiene implicaciones para el estudio de la biodiversidad en lo que respecta a la medición y clasificación de especies mediante el ADN de los orgánulos.

código de barras de ADN

A lo largo de los años, se ha detectado heteroplasmia en muchos grupos taxonómicos, lo que ha generado cierta preocupación por el uso del código de barras de ADN en estudios de biodiversidad. Se ha descubierto que la heteroplasmia disminuye la efectividad y precisión del código de barras de ADN para la identificación de especies en diferentes sistemas animales. [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] Esta menor efectividad puede impedir el monitoreo de la biodiversidad (es decir, metabarcoding ) si las tasas de heteroplasmia son lo suficientemente altas como para ocultar el número real de especies en una muestra analizada. [ 54 ] Además, las descripciones de especies que utilizan loci de código de barras únicos como CytB o COI pueden ser inexactas si el código de barras secuenciado no refleja el haplotipo dominante en esa especie y si se obtiene una secuencia híbrida a partir de múltiples haplotipos en un individuo. [ 55 ] Estos problemas no son exclusivos de la heteroplasmia y también se aplican a NUMTS. [ 56 ]

Se han propuesto muchas soluciones para mejorar la identificación de especies y el código de barras de ADN mediante métodos moleculares, aunque la mayoría aborda la heteroplasmia solo indirectamente. [ 57 ] [ 58 ]

Secuencia que ilustra el genotipo de heteroplasmia de 16169 C/T en Nicolás II de Rusia . [ 59 ]

Casos notables

Un ejemplo notable de un individuo por lo demás sano cuya heteroplasmia fue descubierta incidentalmente es Nicolás II de Rusia , cuya heteroplasmia (y la de su hermano ) sirvió para convencer a las autoridades rusas de la autenticidad de sus restos. [ 60 ]

Véase también

Notas y referencias

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