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Segmento de ADN mitocondrial nuclear

Los segmentos o loci genéticos del ADN mitocondrial nuclear (NUMT) describen una transposición de cualquier tipo de ADN mitocondrial citoplasmático al genoma nuclear de organism...

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Los segmentos o loci genéticos del ADN mitocondrial nuclear (NUMT) describen una transposición de cualquier tipo de ADN mitocondrial citoplasmático al genoma nuclear de organismos eucariotas . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Se han detectado más secuencias NUMT de diferentes tamaños y longitudes en la diversa cantidad de eucariotas a medida que se acumula la secuenciación del genoma completo de diferentes organismos . [ 4 ] A menudo han sido descubiertas involuntariamente por investigadores que buscaban ADN mitocondrial (ADNmt). [ 5 ] Se han reportado NUMT en todos los eucariotas estudiados, y casi todas las regiones del genoma mitocondrial pueden integrarse en el genoma nuclear. [ 6 ] [ 7 ] Sin embargo, los NUMT difieren en número y tamaño entre diferentes especies. [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] Tales diferencias pueden explicarse por la variación interespecífica en factores tales como la estabilidad de la línea germinal y el número de mitocondrias. [ 10 ] Después de la liberación del ADNmt en el citoplasma , debido a la alteración mitocondrial y cambios morfológicos , se transfiere al núcleo [ 1 ] [ 5 ] y se inserta mediante procesos de reparación de roturas de doble cadena en el ADN nuclear (ADNn). [ 1 ] Se ha encontrado una correlación entre la fracción de ADN no codificante y la abundancia de NUMT en el genoma, [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] y se observa que los NUMT tienen una distribución no aleatoria y una mayor probabilidad de insertarse en ciertas regiones genómicas. [ 12 ] Dependiendo de la ubicación de la inserción, los NUMT podrían alterar la función génica. [ 1 ] Además, la integración de novo de pseudogenes NUMT en el genoma nuclear puede tener efectos adversos. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Historia

Según la teoría de la endosimbiosis , [ 5 ] que ganó aceptación alrededor de la década de 1970, [ 17 ] la mitocondria , como principal productora de energía en la célula, era previamente un procariota de vida libre que invadió una célula eucariota. Bajo esta teoría, los orgánulos simbióticos transfirieron gradualmente sus genes al genoma eucariota, lo que implica que el ADN mitocondrial (ADNmt) se integró gradualmente en el genoma nuclear. [ 2 ] A pesar de las alteraciones metabólicas y las adaptaciones funcionales en los eucariotas hospedadores, el ADN mitocondrial circular está contenido dentro de los orgánulos. El ADNmt tiene un papel esencial en la producción de compuestos necesarios, como las enzimas requeridas para el correcto funcionamiento de las mitocondrias. [ 18 ] Específicamente, se ha sugerido que ciertos genes (como los genes para las subunidades I y II de la citocromo oxidasa ) dentro del orgánulo son necesarios para regular el equilibrio redox a lo largo de las cadenas de transporte de electrones asociadas a la membrana . [ 5 ] [ 19 ] Se ha informado que estas partes del genoma mitocondrial son las más frecuentemente utilizadas. [ 19 ] Las mitocondrias no son los únicos lugares donde se puede encontrar el ADNmt; a veces, el ADNmt puede transferirse de los orgánulos al núcleo; la evidencia de dicha translocación se ha visto al comparar secuencias de ADNmt con la secuencia del genoma en el núcleo. [ 1 ] [ 4 ] [ 10 ] La integración y recombinación del ADNmt citoplasmático en el ADN nuclear se denomina ADN mitocondrial nuclear (NUMT). [ 1 ]

La posible presencia de ADN de orgánulos dentro del genoma nuclear se sugirió después de descubrir estructuras homólogas al ADN mitocondrial en el núcleo, lo cual ocurrió poco después del descubrimiento de ADN independiente dentro de los orgánulos en 1967. [ 16 ] Este tema permaneció sin abordar hasta la década de 1980. La evidencia inicial de que el ADN podía moverse entre compartimentos celulares llegó cuando se encontraron fragmentos de ADN de cloroplastos en el genoma mitocondrial del maíz con la ayuda de hibridación cruzada, ADN de cloroplastos y mitocondrias, y mapeo físico de regiones homólogas. [ 1 ] [ 20 ] [ 21 ] Después de esta observación inicial, John Ellis acuñó el término ADN promiscuo para significar la transferencia intracelular de ADN de un orgánulo a otro y denotar la presencia de ADN de orgánulos en múltiples compartimentos celulares. [ 21 ] La búsqueda de ADNmt en el ADN nuclear continuó hasta 1994, cuando el genetista evolutivo José V. López informó sobre la transposición de 7,9 kb de un genoma mitocondrial típico de 17,0 kb a una posición cromosómica nuclear específica en el gato doméstico, acuñando el término NUMT para designar los grandes segmentos de ADN mitocondrial en el genoma nuclear. [ 16 ] [ 22 ]

Actualmente, se han secuenciado los genomas completos de muchos eucariotas, tanto vertebrados como invertebrados , y se han observado NUMT en el genoma nuclear de varios organismos, incluyendo levadura, Podospora , erizo de mar , langosta , abeja melífera, Tribolium , rata, maíz, arroz y primates . [ 4 ] [ 23 ] En Plasmodium , Anopheles gambiae y Aedes aegypti , los NUMT apenas se pueden detectar. [ 24 ] [ 25 ] Por el contrario, se identificaron fragmentos conservados de NUMT en los datos del genoma de Ciona intestinalis , Neurospora crassa , Schizosaccharomyces pombe , Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster y Rattus norvegicus . [ 1 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 23 ] Agostinho Antunes y Maria João Ramos descubrieron la presencia de NUMTs en el genoma de los peces en 2005 utilizando BLAST , MAFFT , mapeo del genoma y análisis filogenético. [ 11 ] [ 26 ] La abeja melífera occidental y Hydra magnipapillata son, respectivamente, el primer y segundo animal con la mayor proporción de NUMTs en relación con el tamaño total del genoma nuclear, mientras que la zarigüeya gris de cola corta ostenta el récord de frecuencia de NUMT entre los vertebrados. [ 5 ] [ 23 ] Al igual que en los animales, los NUMTs son abundantes en las plantas, y el fragmento de NUMT más largo conocido hasta ahora es una inserción parcialmente duplicada de 620 kb del ADNmt de 367 kb de Arabidopsis thaliana . [ 5 ]

En el gato doméstico , el número y el contenido de genes mitocondriales se amplificaron de 38 a 76 veces en el genoma nuclear del gato, además de ser transpuestos desde el citoplasma. [ 22 ] Las secuencias NUMT del gato no parecían ser funcionales debido al descubrimiento de múltiples mutaciones, diferencias en los códigos genéticos mitocondriales y nucleares, y la inserción aparente dentro de regiones centroméricas típicamente inertes . La presencia de fragmentos NUMT en el genoma no es problemática en todas las especies; por ejemplo, se ha demostrado que las secuencias de origen mitocondrial promueven la replicación del ADN nuclear en Saccharomyces cerevisiae . [ 15 ] Aunque la translocación extendida de fragmentos de ADNmt y su coamplificación con ADN mitocondrial libre ha sido problemática en el diagnóstico de trastornos mitocondriales, en el estudio de la genética de poblaciones y los análisis filogenéticos , [ 1 ] los científicos han utilizado NUMT como marcadores genéticos para determinar la tasa relativa de mutación nuclear y mitocondrial y recrear el árbol evolutivo. [ 16 ]

En 2022, los científicos informaron del descubrimiento de la transferencia continua de ADN mitocondrial al ADN en el núcleo celular . Anteriormente, se pensaba que los NUMT habían surgido antes de la existencia de los humanos. 66.000 secuencias de genoma completo indican que esto ocurre con una frecuencia de aproximadamente una vez cada 4.000 nacimientos humanos. [ 27 ] [ 28 ] En 2026, una iniciativa de pangenoma humano de lectura larga añadió nuevas perspectivas a la interpretación de los NUMT, [ 29 ] destacando las expansiones relacionadas con duplicaciones segmentarias y la eliminación selectiva de NUMT derivados de parte de la secuencia del bucle D.

Mecanismo de inserción de NUMT

La inserción de NUMT en el genoma nuclear y su persistencia en el mismo se inicia mediante la entrega física del ADN mitocondrial al núcleo. [ 5 ] Este paso va seguido de la integración del ADNmt en el genoma a través de un mecanismo de unión de extremos no homólogos durante el proceso de reparación de roturas de doble cadena (DSB), como se ha previsto al estudiar Saccharomyces cerevisiae , [ 13 ] [ 30 ] y termina por dinámicas intragenómicas de amplificación, mutación o deleción, conocidas colectivamente como modificaciones post-inserción. [ 5 ] El mecanismo de transferencia del ADNmt al núcleo aún no se comprende completamente.

Diferentes maneras en que el ADN mitocondrial se desplaza hacia el núcleo.

Transferencia del ADNmt liberado al núcleo.

El primer paso en el proceso de transferencia es la liberación del ADNmt en el citoplasma. [ 1 ] Peter Thorsness y Thomas Fox demostraron la tasa de reubicación del ADNmt de las mitocondrias al núcleo utilizando una cepa de levadura ura3- con un plásmido URA3 modificado , un gen necesario para la biosíntesis de uracilo , en las mitocondrias. Durante la propagación de dichas cepas de levadura que portan una mutación nuclear ura3 , el ADN plasmídico que escapa de la mitocondria al núcleo complementa el defecto de biosíntesis de uracilo , restaurando el crecimiento en ausencia de uracilo y un fenotipo fácilmente puntuable. [ 31 ] La tasa de transferencia de ADN de las mitocondrias al núcleo se estimó en 2 × 10 −5 por célula por generación, mientras que en el caso del mutante cox2 la tasa de transferencia del plásmido del núcleo a las mitocondrias es aproximadamente al menos 100 000 veces menor. [ 31 ] Muchos factores controlan la tasa de escapes de ADNmt de las mitocondrias al núcleo. La mayor tasa de mutación en el ADNmt en comparación con el ADNn en las células de muchos organismos es un factor importante que promueve la transferencia de genes mitocondriales al genoma nuclear. [ 1 ] [ 32 ] Uno de los factores intergénicos que resulta en una destrucción más frecuente de macromoléculas mitocondriales, incluido el ADNmt, es la presencia de un alto nivel de especies reactivas de oxígeno generadas en las mitocondrias como subproductos en la síntesis de ATP. [ 1 ] Algunos otros factores que influyen en el escape del ADNmt de las mitocondrias incluyen la acción de agentes mutagénicos y otras formas de estrés celular que pueden dañar las mitocondrias o sus membranas, [ 16 ] lo que hace posible suponer que los agentes dañinos exógenos (por ejemplo, la radiación ionizante y los agentes genotóxicos químicos) aumentan la tasa de escape del ADNmt al citoplasma. [ 33 ] Thorsness y Fox continuaron su investigación para encontrar los factores endógenos que afectan el escape del ADNmt al núcleo. Aislaron y estudiaron 21 mutantes nucleares con diferentes combinaciones de mutaciones en al menos 12 loci nucleares llamados mutaciones yme (escape mitocondrial de levadura), en diferentes condiciones ambientales, ya que algunas de estas mutaciones causan sensibilidad a la temperatura. Descubrieron que estas mutaciones que perturban las funciones mitocondriales afectan la integridad mitocondrial y conducen al escape del ADNmt al citoplasma.[ 32 ] Además, los defectos en las proteínas cambian la tasa de transferencia de ADNmt al núcleo; por ejemplo, en el caso delyme1, las mitocondrias anormales son dirigidas para su degradación por lavacuolacon la ayuda depep4proteinasaprincipal, y la degradación aumenta el escape de ADNmt al núcleo a través dela mitofagia. [ 1 ] [ 34 ] Thorsness y Corey Campbell encontraron que al interrumpirpep4, la frecuencia de escape de ADNmt enyme1disminuye. De manera similar, la interrupción dePRC1, que codificala carboxipeptidasaY, reduce la tasa de escape de ADNmt enyme1. [ 34 ]

La evidencia muestra que la mitofagia es una de las posibles vías de transferencia de ADNmt al núcleo y se ha determinado como la vía más respaldada hasta ahora. La primera vía es un mutante yme1 que resulta en la inactivación de la proteína YMe1p , una metaloproteinasa dependiente de ATP localizada en la mitocondria , lo que conduce a una alta tasa de escape del ADNmt al núcleo. [ 34 ] Las mitocondrias de la cepa yme1 son captadas para su degradación por la vacuola con mayor frecuencia que la cepa de tipo silvestre. [ 34 ] Además, las investigaciones citológicas han sugerido varias otras posibles vías en un número diverso de especies , incluyendo una lisis del compartimento mitocondrial, una conexión física directa y fusión de membrana entre mitocondrias y núcleo, y la encapsulación de compartimentos mitocondriales dentro del núcleo. [ 5 ]

Preparación previa a la inserción

Diferentes formas posibles de procesamiento del ADNmt antes de su inserción en el ADNn

Tras llegar al núcleo, el ADNmt debe incorporarse al genoma nuclear. La tasa de integración del ADNmt en el genoma nuclear depende del número de roturas de doble cadena (DSB) en el ADN nuclear, la actividad de los sistemas de reparación de DSB y la tasa de escape del ADNmt de los orgánulos. [ 1 ] La inserción del ADNmt comprende tres procesos principales: primero, el ADNmt debe tener la forma y secuencia adecuadas; en otras palabras, el ADNmt debe ser editado, lo que crea el nuevo sitio de edición en la estructura del polinucleótido. El ADN mitocondrial no es universal y, en animales similares a las plantas, la edición mitocondrial muestra patrones de ocurrencia muy erráticos y específicos de cada taxón. [ 35 ]

Hay tres formas posibles en que el ADNmt puede prepararse para ser insertado en el ADN nuclear. El proceso depende principalmente del momento en que el ADNmt se transfiere al núcleo. [ 35 ] La integración directa de fragmentos de ADNmt no editados en los genomas nucleares es la más plausible, y se observa en plantas, el genoma de Arabidopsis y animales con la ayuda de diferentes métodos, incluido el análisis basado en BLAST. [ 1 ] [ 35 ] En este caso, el ADNmt se transfiere al núcleo mientras que la edición y la creación de intrones ocurren más tarde en la mitocondria. Si un gen se transfirió al núcleo en un linaje antes de que evolucionara la edición mitocondrial, pero permaneció en el orgánulo en otros linajes donde surgió la edición, la copia nuclear parecería más similar a un transcrito editado que a las copias mitocondriales restantes en los sitios editados. [ 35 ] Otro modelo representado y menos respaldado es el modelo mediado por ADNc , en el que el ADNmt que contiene intrones entra en el núcleo y, mediante la transcripción inversa del transcrito mitocondrial empalmado y editado, se integra en el ADNn. [ 1 ] [ 35 ] El tercer mecanismo propuesto es la transferencia e integración directa del ADNmt sin intrones en el núcleo, donde la edición y los intrones en la mitocondria aparecen y desaparecen durante la evolución. En este caso, la introducción y eliminación del intrón, así como la transcripción inversa , ocurren dentro de las mitocondrias y el producto final, el ADNmt editado sin intrones, se integra en el ADNn después de ser transferido al núcleo. [ 35 ]

Inserción en el genoma nuclear

Mecanismo de inserción de NUMT en el ADN nuclear

Una vez finalizado el paso preparatorio, el ADNmt está listo para insertarse en el genoma nuclear. Basándose en el sitio de integración de NUMT y los resultados obtenidos del experimento con levadura de panadería, Blanchard y Schmidt plantearon la hipótesis de que el ADNmt se inserta en la rotura de doble cadena (DSB) mediante la maquinaria de unión de extremos no homólogos; esta hipótesis ha sido ampliamente aceptada. [ 30 ] Análisis posteriores fueron consistentes con la participación de NHEJ en la integración de NUMT en humanos. [ 5 ] Estos procesos ocurren tanto en células somáticas como germinales . Sin embargo, en animales y humanos, la capacidad de reparación de DSB en las células germinales depende de la etapa ovogenética y espermatogenética; no obstante, debido a la baja actividad de reparación, los espermatozoides maduros son incapaces de reparar DSB. [ 1 ] [ 17 ] La DSB también puede repararse mediante recombinación homóloga , que es más precisa e introduce menos errores en el proceso de reparación. [ 1 ] [ 17 ] Aparte de la NHEJ canónica, las DSB se reparan mediante la unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ), que implica secuencias que contienen algunos nucleótidos homólogos en los extremos de una DSB para ser ligadas . [ 1 ] La MMEJ es el mecanismo de reparación de DSB más mutagénico debido a que genera deleciones, inserciones de varios tamaños y otros reordenamientos del genoma en mamíferos. [ 1 ]

Los procesos de inserción de ADNmt y reparación de roturas de doble cadena (DSB) incluyen alineación de segmentos de ADN, procesamiento de extremos de ADN, síntesis de ADN y ligación. [ 1 ] En cada paso, se requieren ciertos complejos proteicos para facilitar la ocurrencia de los eventos indicados. En la NHEJ, el heterodímero Ku70/Ku80 y la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK) para unir los extremos de los fragmentos de ADN, la nucleasa Artemis y la 3' fosfatasa de la polinucleótido quinasa (PNKP) para el procesamiento de los extremos, las ADN polimerasas de la familia X (Pol μ y Pol λ) y la transferasa de desoxinucleotidil terminal (TdT) para la síntesis de ADN, y el complejo XLF/XRCC4/LigIV para completar la reparación y unir los extremos a través de un enlace fosfodiéster , son los complejos proteicos involucrados en el proceso de reparación de DSB en muchos organismos superiores. [ 1 ] Las ADN polimerasas Pol μ y Pol λ y el complejo XLF/XRCC4/LigIV son compartidos entre dos maquinarias de reparación NHEJ y MMEJ y tienen la misma función en ambos procesos de reparación. [ 1 ] El primer paso de MMEJ es realizado por los complejos proteicos WRN , Artemis, DNA-PK y XRCC4 , que procesan los extremos de los fragmentos de DSB y mtDNA además de alinearlos para que las polimerasas y ligasas puedan completar la inserción de NUMT.

Modificación posterior a la inserción

El patrón complejo de NUMT en comparación con la pieza mitocondrial única, la aparición de ADN mitocondrial no continuo en el genoma nuclear y las diferentes orientaciones de estos fragmentos demuestran procesos de postinserción de NUMT dentro del genoma nuclear. [ 5 ] La causa de estos patrones complejos podría ser el resultado de múltiples inserciones de NUMT en puntos calientes de inserción. [ 5 ] Además, la duplicación después de la inserción contribuye a la diversidad de NUMT. [ 1 ] Los NUMT no tienen mecanismos de autorreplicación ni mecanismos de transposición, por lo que se espera que la duplicación de NUMT ocurra en tándem o que involucre una duplicación segmentaria más grande a tasas representativas del resto del genoma. La evidencia de duplicaciones de NUMT que no están cerca de otros NUMT está presente en muchos genomas y probablemente ocurre como parte de la duplicación segmentaria. [ 36 ] Sin embargo, las duplicaciones de NUMT recientes específicos de humanos como parte de la duplicación segmentaria parecen ser raras; En humanos, solo se ha encontrado que unos pocos NUMT se superponen con la duplicación segmentaria, y esos NUMT se encontraron solo en una de las copias mientras que faltaban en las otras, lo que sugiere que los NUMT se insertaron después de la duplicación. [ 36 ] La deleción es otro método de modificación postinsercional de NUMT que aún no se ha estudiado con el mismo nivel de detalle que la inserción. [ 5 ] La erosión constante de las señales filogenéticas y la alta tasa de mutación en el ADNmt animal hacen que el reconocimiento de tales modificaciones, especialmente la deleción, sea difícil. Bensasson y los miembros de su equipo estudiaron casos en los que los patrones de aparición de NUMT no concuerdan con el árbol filogenético para estimar el NUMT insertado más antiguo en humanos, que se datan alrededor de 58 millones de años atrás. [ 36 ]

Características generales

Como el número de mitocondrias y su nivel funcional difieren entre los organismos eucariotas, la longitud, la estructura y la secuencia de los NUMT varían significativamente. [ 26 ] Los investigadores han descubierto que las inserciones recientes de NUMT se derivan de diferentes segmentos del genoma mitocondrial, incluido el bucle D y, en algunos casos, NUMT que casi abarcan todo el genoma mitocondrial. [ 10 ] [ 13 ] La secuencia, la frecuencia, la distribución del tamaño, [ 10 ] e incluso las dificultades para encontrar estas secuencias en el genoma varían sustancialmente entre especies. [ 1 ] [ 5 ] La mayoría de los fragmentos de ADN transferidos de las mitocondrias y los plastidios al genoma nuclear tienen un tamaño inferior a 1 kb, [ 1 ] [ 13 ] aunque se encuentran grandes fragmentos de ADN de orgánulos en algunos genomas de plantas. [ 5 ]

A medida que el genoma cambia con el tiempo, el número de NUMT en él difiere a lo largo del curso de la evolución. [ 5 ] Los NUMT entran al núcleo y se insertan en el nDNA en diferentes momentos. Debido a las mutaciones constantes y la inestabilidad de los NUMT, la semejanza de este segmento del genoma con el mtDNA varía ampliamente. [ 1 ] [ 5 ] Por ejemplo, el último número de NUMT registrado en el genoma humano es 755 fragmentos que van desde 39 pb hasta casi toda la secuencia mitocondrial en tamaño. [ 13 ] Hay 33 secuencias parálogas con más del 80% de similitud de secuencia y de una longitud mayor a 500 pb. [ 37 ] No todos los fragmentos NUMT en el genoma son el resultado de la migración del mtDNA; algunos son el resultado de la amplificación después de la inserción. [ 13 ] Se ha descubierto que los NUMT antiguos son más abundantes en el genoma humano que los integrados recientes, lo que indica que el ADNmt puede amplificarse una vez insertado. [ 13 ] Dayama et al. desarrollaron una nueva técnica de alto rendimiento para la detección exacta del número de NUMT en el genoma humano llamada descubrimiento de inserciones mitocondriales nucleares (dinumt). [ 13 ] Este método les permitió a ella y a su equipo identificar inserciones de NUMT de todos los tamaños en genomas completos secuenciados mediante tecnología de secuenciación de extremos apareados. Aplicaron dinumt a 999 individuos del Proyecto 1000 Genomas y del Proyecto de Diversidad del Genoma Humano , y realizaron un análisis de enriquecimiento actualizado en humanos utilizando estas inserciones polimórficas . [ 13 ] La investigación y el genotipado adicionales de los NUMT descubiertos también analizan la edad de inserción, el origen y las características de la secuencia. Finalmente, evaluaron su impacto potencial en los estudios en curso de heteroplasmia mitocondrial. [ 13 ]

Aunque el ADNmt se inserta en el genoma nuclear solo cuando se produce una DSB por factores dañinos endógenos o exógenos, [ 1 ] no se inserta aleatoriamente en el genoma. [ 12 ] Además, no hay correlación entre la fracción de ADN no codificante y la abundancia de NUMT. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Antunes y Ramos encontraron que los NUMT antiguos se insertan preferentemente en los loci conocidos y predichos, como se infirió para los NUMT recientes en el genoma humano, durante su trabajo sobre la secuencia de NUMT en peces utilizando el método de análisis BLASTN. [ 26 ] Uno de los mejores estudios que respalda la distribución e inserción no aleatoria de NUMT en el genoma nuclear es realizado por Tsuji et al . [ 12 ] Utilizando el método LAST en lugar de BLAST, que permite calcular valores E con mayor precisión y no subrepresenta los elementos repetitivos en los flancos de NUMT, pudieron caracterizar con precisión la ubicación de la inserción de NUMT y encontraron que los fragmentos de NUMT tienden a insertarse en regiones con alta curvatura o flexibilidad del ADN local y oligómeros ricos en A+T, especialmente TAT, [ 13 ] en regiones de cromatina principalmente abiertas. [ 12 ] Utilizando el mismo método, Tsuji demostró que los NUMT no suelen agruparse y que los NUMT producidos por el bucle D suelen estar subrepresentados, lo cual es más evidente en los genomas de monos y humanos en comparación con sus homólogos de ratas y ratones debido a la longitud total de sus NUMT. [ 12 ] Sin embargo, Tsuji también descubrió que, si bien las estructuras de retrotransposones están altamente enriquecidas en flancos NUMT y la mayoría de los NUMT se insertan muy cerca de un retrotransposón, mientras que 10 de 557 NUMT se insertaron dentro de un retrotransposón, no había una relación clara entre el tamaño del ADN no codificante y el número de NUMT. [ 12 ]

Consecuencias de la integración de novo de inserciones NUMT

Los NUMT no son completamente inútiles y se les asocian ciertas funciones. [ 1 ] Aunque anteriormente se consideraban pseudogenes sin función, se ha demostrado que los NUMT humanos recientes son un proceso potencialmente mutagénico que podría dañar la integridad funcional del genoma humano. [ 26 ] Los procesos de migración de NUMT al núcleo pueden causar mutaciones y alteraciones drásticas de la estructura del genoma en el sitio de integración, interferir con la función del genoma y ejercer efectos sustanciales en la expresión de la información genética. [ 1 ] La integración de secuencias de ADNmt afecta sustancialmente la organización espacial del ADNn y puede tener un papel importante en la evolución de los genomas eucariotas. [ 1 ] Además de los efectos negativos del ADNmt, es probable que los NUMT antiguos conservados en el genoma representen éxitos evolutivos y deberían considerarse como un mecanismo evolutivo potencial para la mejora de las regiones codificantes genómicas. [ 26 ] Lauren Chatre y Miria Ricchetti descubrieron que los ADN mitocondriales migratorios pueden afectar la replicación de la región nuclear en la que se insertan. [ 15 ] Observaron secuencias de origen mitocondrial que promueven la replicación del ADN nuclear en Saccharomyces cerevisiae . Los NUMT son secuencias consenso de núcleo A (ACS) de 11 pb que se replican de forma autónoma (ARS), las cuales son necesarias pero no suficientes para la función del origen de replicación y cualquier mutación de dicho consenso causa la reducción o pérdida de la actividad de replicación del ADN. [ 15 ] Dada la alta densidad de motivos ACS, algunos NUMT aparecen esencialmente como portadores de ACS. [ 15 ] Por el contrario, la eficiencia de replicación es mayor en cepas de levadura que tienen plásmidos que contienen tanto NUMT como ARS. [ 15 ] También descubrieron que algunos NUMT pueden funcionar como una horquilla de replicación independiente y los orígenes cromosómicos tardíos, y los NUMT ubicados cerca o dentro de ARS proporcionan elementos de secuencia clave para la replicación. Por lo tanto, los NUMT pueden actuar como orígenes independientes, cuando se insertan en un contexto genómico apropiado, o afectar la eficiencia de los orígenes preexistentes. [ 15 ]

Enfermedades y trastornos

La inserción de NUMT en el genoma puede ser problemática. La transposición de NUMT en el genoma se ha asociado con enfermedades humanas. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] La integración de novo de pseudogenes NUMT en el genoma nuclear tiene un efecto adverso, en algunos casos promoviendo varios trastornos y envejecimiento. [ 1 ] La integración del ADN mitocondrial en genes codificantes en las células de la línea germinal tiene consecuencias dramáticas para el desarrollo embrionario y es letal en muchos casos. [ 1 ] Pocos pseudogenes NUMT asociados con enfermedades se encuentran dentro de exones o en los límites exón-intrón de genes humanos. [ 1 ] Por ejemplo, los pacientes con mucolipidosis heredan una mutación causada por la inserción de un fragmento de 93 pb de ND5 mitocondrial en el exón 2 del gen de la mucolipina R403C. Este es el primer caso de un trastorno hereditario debido a la inserción de NUMT. [ 1 ] A pesar del pequeño grupo de tratamiento, se ha encontrado que el trasplante de células madre es efectivo y los niveles de enzimas lisosomales parecieron normalizarse después del trasplante en al menos un caso. [ 38 ] El síndrome de Pallister-Hall , un trastorno del desarrollo, resulta de una inserción de novo de un fragmento de ADNmt de 72 pb en el exón 14 de GLI3 en el cromosoma 7 , [ 1 ] causando polidactilia central y postaxial , epiglotis bífida, ano imperforado, anomalías renales que incluyen malformaciones quísticas, hipoplasia renal , implantación ureteral ectópica y anomalías de segmentación pulmonar como pulmones bilobulados bilaterales. [ 39 ] Una mutación en el sitio de empalme en el gen humano para el factor VII plasmático que causa deficiencia grave del factor VII plasmático, enfermedad hemorrágica, resulta de una inserción de NUMT de 251 pb. [ 5 ] Finalmente, una inserción de 36 pb en el exón 9 del gen USH1C asociada con el síndrome de Usher tipo IC es el NUMT. [ 5 ] Aún no se ha encontrado una causa definitiva para el síndrome de Usher, pero se está llevando a cabo un estudio clínico con 18 voluntarios para determinar la influencia tanto a corto como a largo plazo. [ 40 ]

Envejecimiento

Varios estudios indicaron que la aparición de novo de pseudogenes NUMT en el genoma de células somáticas puede ser de importancia etiológica para la carcinogénesis y el envejecimiento. [ 1 ] [ 13 ] Para mostrar la relación entre el envejecimiento y NUMT en el genoma nuclear, Xin Cheng y Andreas Ivessa utilizaron cepas mutantes yme1-1 de Saccharomyces cerevisiae que tienen una tasa más alta de migración de ADNmt, [ 41 ] utilizando el mismo método que Thorsness y Fox utilizaron para determinar los mecanismos y factores importantes para la migración del ADNmt al núcleo. [ 32 ] [ 41 ] Descubrieron que las cepas de levadura con tasas elevadas de migración de fragmentos de ADNmt al núcleo mostraron un envejecimiento cronológico acelerado, mientras que las cepas con tasas disminuidas de transferencia de ADNmt al núcleo exhibieron una vida cronológica extendida, [ 41 ] lo que posiblemente podría deberse al efecto de NUMT en procesos nucleares que incluyen la replicación, recombinación y reparación del ADN, así como la transcripción de genes. [ 15 ] [ 41 ] El efecto de NUMT en los organismos eucariotas superiores fue investigado por Caro et al ., utilizando ratas como organismo modelo. Mediante cuantificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real, hibridación in situ de ADNmt a ADNn y comparación de ratas jóvenes y viejas, no solo pudieron determinar la alta concentración de citocromo oxidasa III y ARNr 16S del ADNmt en ratas jóvenes y viejas, sino también el aumento en el número de secuencias mitocondriales en el ADNn a medida que las ratas envejecen. [ 42 ] Con base en estos hallazgos, las mitocondrias pueden ser un desencadenante importante del envejecimiento, pero el objetivo final también podría ser el núcleo. [ 41 ] [ 42 ]

Cáncer

Los peores casos de inserción de NUMT ocurren cuando el ADNmt se inserta en la región reguladora o genes estructurales nucleares y interrumpe o altera procesos celulares vitales. [ 1 ] [ 34 ] Por ejemplo, en neoplasias cerebrales primarias de bajo grado, el análisis de hibridación in situ fluorescente ayudó a reconocer el ADNmt localizado en el núcleo en correlación con un aumento general de ADNmt en la célula. [ 43 ] En células de hepatoma , las secuencias de ADNmt están presentes en el genoma nuclear en un número de copias mayor que en el tejido normal. [ 17 ] [ 34 ] Otro ejemplo sería el ADNn de HeLa que contiene secuencias que se hibridan con fragmentos de ADNmt de aproximadamente 5 kb. Un análisis mostró que el ADNn de células malignas contiene secuencias de los genes mitocondriales citocromo oxidasa I , ND4 , ND4L y ARNr 12S . [ 17 ] Con base en estos hallazgos, se asumió que los fragmentos de ADNmt actuaban como un elemento genético móvil en el inicio de la carcinogénesis . [ 1 ] La transferencia Southern se utiliza para determinar la frecuencia de inserción mitocondrial en el ADNn de células normales y tumorales de ratones y ratas, lo que apoyó que las secuencias de ADNmt fueran más numerosas y abundantes en el ADNn de células tumorales de roedores en comparación con las células normales. [ 1 ] Usando sondas FISH; PCR; y secuenciación, mapeo y comparación de datos, Ju encontró que las fusiones del genoma mitocondrial-nuclear ocurren a una tasa similar por par de bases de ADN que los reordenamientos nucleares intercromosómicos, lo que indica la presencia de una alta frecuencia de contacto entre el ADN mitocondrial y nuclear en algunas células somáticas. También investigó el momento de la integración del ADNmt somático en el genoma nuclear evaluando casos en los que se había secuenciado una muestra metastásica además del tumor primario. En algunos casos, la transferencia de ADNmt al núcleo en células somáticas es muy frecuente y puede ocurrir después de la formación neoplásica y durante el curso de la evolución subclonal del cáncer, lo que sugiere que el evento ocurre en los clones cancerosos ancestrales comunes o en células somáticas normales antes del cambio neoplásico. [ 17 ] Estos hallazgos demostraron la presencia de una correlación directa entre los NUMT y el cáncer en diferentes órganos. [ 16 ]

Eliminación selectiva

Una iniciativa de secuenciación de largo alcance del pangenoma humano identificó un sesgo notable en los patrones de distribución de los orígenes del ADNmt. [ 29 ] Los orígenes de los NUMT fijos muestran una cobertura notablemente reducida en la región del extremo 3' del bucle de desplazamiento no codificante (bucle D), lo que sugiere la existencia de mecanismos de eliminación selectiva.

Usos experimentales y errores

Aunque comprender las inserciones no aleatorias de NUMT que causan diferentes efectos ayuda a revelar la estructura y determinar la función completa de los genomas, los NUMT se han utilizado como herramientas experimentales y han sido beneficiosos en diferentes campos biológicos antes de ser reconocidos como tales. Por ejemplo, los NUMT se han utilizado como marcadores genéticos y también como herramienta para comprender la tasa de mutación relativa en el núcleo y las mitocondrias, así como para recrear árboles evolutivos. [ 16 ] El proceso continuo de integración de NUMT en el genoma nuclear se evidencia por el hallazgo de NUMT que se han insertado en el genoma humano después de la divergencia entre humanos y chimpancés. [ 14 ] Algunos de estos NUMT indican que solo han surgido recientemente en la población humana, lo que los hace útiles como marcadores genéticos de linaje. [ 14 ] Utilizando un protocolo basado en la alineación del genoma para estimar el número de NUMT en especies estrechamente relacionadas, Hazkani-Covo y Graur pudieron identificar eventos evolutivos que pudieron haber afectado la composición de NUMT en cada genoma y reconstruir la composición de NUMT en el ancestro común del humano y el chimpancé. [ 14 ] Los NUMT también se pueden utilizar para comparar la tasa de evolución de secuencias nucleares no funcionales con la del mtDNA funcional y determinar la tasa de evolución por la tasa de acumulación de mutaciones a lo largo de las secuencias NUMT a lo largo del tiempo. Las regiones menos restringidas selectivamente son los segmentos con la mayor divergencia de la secuencia mitocondrial. [ 14 ] [ 16 ] Una de las aplicaciones más prometedoras del estudio de NUMT es su uso en el estudio de la mutación nuclear. [ 16 ] En los metazoos , los NUMT se consideran no funcionales. Por lo tanto, las mutaciones nucleares se pueden distinguir de los cambios mitocondriales y sería posible el estudio de la sustitución, inserción y deleción de nucleótidos. La homología de las secuencias NUMT parálogas con el ADNmt permite probar los efectos de la secuencia local en la mutación. [ 16 ]

Los NUMT ofrecen la oportunidad de estudiar la diversidad ancestral de los linajes mitocondriales y descubrir la hibridación interespecífica prehistórica. La hibridación ancestral se detectó por primera vez con NUMT en monos de cola de cerda, [ 44 ] monos colobinos, [ 45 ] y más recientemente en un ancestro humano directo. La hibridación de homínidos ocurrió aproximadamente en la época de la separación entre humanos, chimpancés y gorilas. [ 46 ]

Otro problema surgió de la presencia de NUMT en el genoma asociado con la dificultad de concluir el número exacto de inserciones mitocondriales en el nDNA. Determinar el número exacto de pseudogenes NUMT para una especie es una tarea difícil por varias razones. [ 1 ] Una razón que hace más difícil la detección de secuencias NUMT es la alteración de estas secuencias por mutación y deleción. [ 5 ] Otros dos obstáculos sustanciales hacen que el reconocimiento de NUMT sea muy difícil: primero, hay una falta de correlación entre la proporción de nDNA no codificante y el número de inserciones NUMT en el genoma nuclear; [ 1 ] la inserción de NUMT podría ocurrir en la región codificante conocida o predicha en intrones y exones, en lugar de solo en regiones intergénicas e intrónicas. [ 12 ] [ 26 ] Segundo, el ADN mitocondrial integrado en los genomas nucleares animales se limita principalmente a animales con genomas mitocondriales circulares sin intrones. [ 23 ]

Uso de la secuenciación de Sanger para localizar la inserción de NUMT en el genoma nuclear.

Estas dificultades para detectar la presencia de NUMT pueden ser problemáticas. Las secuencias mitocondriales translocadas en el genoma nuclear tienen el potencial de amplificarse además de, o incluso en lugar de, la secuencia de ADNmt objetivo auténtica que puede confundir los análisis genéticos de poblaciones y filogenéticos ya que el ADNmt se ha utilizado ampliamente para el mapeo de poblaciones, estudios evolutivos y filogenéticos, identificación de especies por código de barras de ADN, diagnóstico de varias patologías y medicina forense. [ 1 ] [ 25 ] Esta amplificación simultánea de NUMT con ADNmt extracromosómico libre impide que se determine el número exacto de fragmentos de NUMT en el genoma de diferentes organismos, [ 25 ] especialmente aquellos en los que ocurre una translocación extendida de fragmentos de ADNmt. [ 1 ] Por ejemplo, se encontró un gran pseudogén NUMT en el cromosoma 1, mientras que un análisis más reciente de la misma secuencia concluyó que el ADNmt del esperma tiene mutaciones que causan baja movilidad espermática. [ 1 ] [ 47 ] Otro ejemplo sería el informe reciente que describe una molécula de ADNmt heteroplásmica que contiene cinco mutaciones de sentido erróneo ligadas dispersas en los genes contiguos CO1 y CO2 del ADNmt en pacientes con enfermedad de Alzheimer ; [ 48 ] sin embargo, estudios que utilizan PCR, ensayos de variantes de sitios de endonucleasas de restricción y análisis filogenético propusieron que las secuencias nucleares CO1 y CO2 revelaron que divergieron del ADNmt humano moderno temprano en la evolución de los homínidos hace unos 770 000 años y que estos NUMT conservados podrían causar la enfermedad de Alzheimer. [ 1 ] [ 48 ] Una de las posibles formas de prevenir tal resultado erróneo es una amplificación y comparación de la secuencia heterogénea, que comprende tanto ADNmt como ADNn, con los resultados obtenidos de la secuenciación de Sanger del ADNmt purificado y enriquecido. [ 25 ] [ 37 ]

Detección

Los signos de que una secuencia de ADN mitocondrial puede estar contaminada con una o más secuencias NUMT incluyen picos dobles (heterocigotos), inserciones/deleciones y codones de parada prematuros . [ 49 ]

Véase también

Referencias

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