Hexobarbital

Los efectos biológicos del hexobarbital dependen principalmente de su capacidad para penetrar el sistema nervioso central . ^{[ 13 ]} El hexobarbital puede potenciar los receptores GABA _A , como todos los barbitúricos . Se ha descubierto a lo largo de los años que el enantiómero S(+) del hexobarbital potencia los receptores GABA _A de forma más eficaz que su enantiómero R(-). ^{[ 14 ]} Cuando el GABA se une al receptor GABA _A , los canales de iones cloruro se abren de manera que los iones cloruro pueden fluir hacia la neurona . Esto provoca una hiperpolarización en el potencial de membrana de la neurona, lo que hace menos probable que la neurona inicie un potencial de acción . Por lo tanto, este tipo de receptor es el principal receptor de neurotransmisores inhibidores en el sistema nervioso central de los mamíferos. ^{[ 15 ]} Como potenciador del receptor GABA _A , el hexobarbital se une al sitio de unión de barbitúricos localizado en el canal de iones cloruro, aumentando así la unión de GABA y benzodiazepinas a su respectivo sitio de unión, alostéricamente. ^{[ 16 ]} Además, el hexobarbital hace que el canal de iones cloruro se abra a su estado abierto más largo de 9 milisegundos, lo que hace que el efecto inhibitorio postsináptico se extienda. ^{[ 14 ]} A diferencia del GABA, el glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro de los mamíferos. Además del efecto inhibitorio, el hexobarbital bloquea, como todos los barbitúricos, los receptores AMPA , los receptores de kainato , los receptores de acetilcolina neuronales. Y sobre todo, los barbitúricos inhiben la liberación de glutamato al causar un bloqueo de canal abierto en los canales de calcio activados por alto voltaje de tipo P/Q . ^{[ 17 ]} En resumen, el hexobarbital causa un efecto depresor del SNC en el cerebro al inhibir la liberación de glutamato y potenciar el efecto GABA.

El metabolismo hepático del hexobarbital (HB) se puede dividir en diferentes vías que forman distintos metabolitos. ^{[ 18 ]} El enantiómero S(+) del HB se metaboliza preferentemente en β-3'-hidroxihexobarbital y el enantiómero R(-) se metaboliza preferentemente en α-3'-hidroxihexobarbital, por lo que la reacción es estereoselectiva. Sin embargo, ambos enantiómeros forman isómeros α y β. En total, se pueden metabolizar cuatro enantiómeros para el 3'-hidroxihexobarbital (3HHB). Esta reacción es catalizada por un citocromo P450 , CYP2B1. ^{[ 19 ]} Todos los isómeros de 3HHB formados pueden sufrir un metabolismo adicional a través de glucuronidación o deshidrogenación .

Si el 3HHB sufre una reacción de glucuronidación , a través de las UDP-glucuronosil transferasas (UGT), se excreta fácilmente. El 3HHB también puede sufrir deshidrogenación , formando una cetona reactiva , el 3'-oxohexobarbital (3OHB). La biotransformación del 3HHB en 3OHB se produce a través de la enzima 3HHB deshidrogenasa (3HBD), una oxidación ligada a NAD(P)+. ^{[ 20 ]} Esta enzima forma parte de la superfamilia de las aldo-ceto reductasas (AKR). En humanos, la 3HBD tiene una alta preferencia por el NAD ⁺ . ^{[ 19 ]} Estas reacciones también son estereoespecíficas; la conformación R(-) forma preferentemente 3OHB, ya que la 3HBD tiene la mayor actividad para este enantiómero tanto en forma alfa como beta. ^{[ 21 ]}

Nuevas evidencias demostraron el metabolismo posterior del 3OHB en ácido 1,5-dimetilbarbitúrico y un aducto de glutatión con ciclohexenona. ^{[ 19 ]} Este paso de biotransformación tiene lugar a través de un mecanismo epóxido-diol. ^{[ 22 ] [ 23 ]} La formación de un epóxido reactivo conduce a la formación de los compuestos mencionados.

Los experimentos en humanos indicaron que los principales metabolitos eran 3HHB, 3OHB y ácido 1,5-dimetilbarbitúrico. ^{[ 22 ]}

La siguiente tabla presenta los estudios sobre los efectos del hexobarbital en animales, realizados en la década de 1900. La mayoría de estos estudios demostraron que el hexobarbital tiene efectos tóxicos a corto plazo y que puede inducir efectos hipnóticos en ratones, conejos y ranas.