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Quimioterapia de alta dosis

Fotografía que muestra la quimioterapia con infusión de quimioterapia. La quimioterapia de alta dosis ( QAD ) es un régimen de quimioterapia que se administra en dosis elevadas....

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Fotografía que muestra la quimioterapia con infusión de quimioterapia.

La quimioterapia de alta dosis ( QAD ) es un régimen de quimioterapia que se administra en dosis elevadas. Esta estrategia terapéutica se utiliza para tratar algunos tipos de cáncer , especialmente aquellos agresivos o con alta probabilidad de reaparecer . Mediante el aumento de las dosis de fármacos quimioterapéuticos administrados al organismo, la QAD busca optimizar la muerte de las células cancerosas .

Se exploró por primera vez como una posible opción de tratamiento en el campo de la oncología a finales de la década de 1970. Con el tiempo, se han logrado avances significativos en la comprensión de la dosis óptima, las combinaciones de fármacos y los métodos de cuidados de apoyo relacionados con la quimioterapia de alta dosis. Algunos de los riesgos y efectos secundarios que antes se asociaban a dosis más altas de quimioterapia se han reducido gracias a estas mejoras. Entre los posibles efectos secundarios se encontraban la supresión severa de la médula ósea , una mayor vulnerabilidad a las infecciones , la toxicidad gastrointestinal y problemas sistémicos.

El trasplante autólogo de células madre (TCM), que consiste en la recolección y el almacenamiento de las propias células madre del paciente antes de la administración de quimioterapia de alta dosis (HDC), desempeña un papel fundamental en el proceso de tratamiento. Una vez finalizada la quimioterapia, las células madre almacenadas se reintroducen en el cuerpo del paciente. Este procedimiento ayuda a restaurar la médula ósea y favorece la recuperación de las células sanguíneas. El TCM ha permitido la administración de HDC, con mejoras en los cuidados de apoyo que reducen la morbilidad y la mortalidad asociadas. [ 1 ] [ 2 ]

Usos médicos

Se sabe que la quimioterapia adyuvante es eficaz en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer y se ha demostrado que mejora los resultados en los pacientes. Este método de tratamiento se asocia comúnmente con cánceres de la sangre como el mieloma múltiple , el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin . También se utiliza en tumores sólidos como los tumores de células germinales y ciertos cánceres de mama de alto riesgo o recurrentes.

El mieloma múltiple, un tipo de cáncer de células plasmáticas [ 3 ] , es una indicación para la quimioterapia de alta dosis (HDC). Generalmente, se administra después del trasplante de células madre (ASCT) una vez que la terapia inicial muestra una respuesta positiva. El objetivo es prolongar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Los ensayos clínicos han validado la eficacia de este enfoque, convirtiéndolo en el tratamiento estándar para los pacientes. La investigación de Attal et al. ha demostrado que los pacientes con mieloma que se someten a HDC experimentan tasas de supervivencia significativamente mejores en comparación con aquellos que reciben quimioterapia convencional, un fuerte indicador del impacto de la HDC. [ 4 ]

Además, la quimioterapia a altas dosis (HDC) se emplea frecuentemente en personas con linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin refractario. En estos casos, la HDC puede actuar como terapia de rescate , demostrando beneficios para los pacientes y pudiendo conducir a una remisión prolongada. [ 5 ] Un estudio importante de Schmitz y colaboradores demostró que la quimioterapia a altas dosis seguida de trasplante de células madre (ASCT) podría conducir a mejores resultados en personas con linfoma de Hodgkin recurrente. [ 6 ]

En el caso de los tumores de células germinales, en particular el cáncer testicular , la quimioterapia a altas dosis puede utilizarse como opción de tratamiento para pacientes que han sufrido una recaída tras la quimioterapia inicial o para aquellos con factores pronósticos desfavorables. Un estudio realizado por Einhorn y su equipo demostró la eficacia de la quimioterapia a altas dosis en este contexto, revelando remisiones incluso en pacientes con enfermedad refractaria. [ 7 ]

Algunas pacientes con cáncer de mama, en particular aquellas con características de alto riesgo como un gran número de ganglios linfáticos afectados , una biología tumoral agresiva o que no responden adecuadamente a la terapia adyuvante estándar, podrían ser candidatas a la quimioterapia de alta dosis (HDC). Sin embargo, el papel de la HDC en el cáncer de mama es más controvertido y generalmente se reserva para el contexto de ensayos clínicos. Un metaanálisis realizado por Berry et al. evaluó el papel de la HDC en el cáncer de mama, señalando que ciertos subgrupos de pacientes podrían beneficiarse, aunque el impacto general en la supervivencia es menos claro en comparación con los tratamientos estándar. [ 8 ]

La selección de pacientes para la quimioterapia de alta dosis (HDC) es fundamental y se basa en varios criterios. Los pacientes deben tener un estado funcional que indique que pueden tolerar los rigores de la HDC y el posterior trasplante autólogo de células madre (ASCT). Deben tener una función orgánica adecuada, incluyendo las funciones cardíaca, pulmonar, renal y hepática, ya que la HDC puede ser tóxica para estos órganos. La edad también es un factor a considerar; los pacientes más jóvenes suelen tolerar mejor la HDC que los mayores. Sin embargo, la edad biológica y las comorbilidades son más importantes que la edad cronológica. [ 9 ]

Mecanismo de acción

El funcionamiento de la quimioterapia adyuvante implica procesos importantes que, en conjunto, contribuyen a su potencial eficacia en el tratamiento del cáncer.

Daño en el ADN y bloqueo del ciclo celular

La HDC daña el ADN de las células cancerosas, lo que provoca la detención del ciclo celular. Los agentes quimioterapéuticos utilizados en la HDC, como los agentes alquilantes [ 10 ] y los compuestos de platino, crean enlaces covalentes con el ADN, lo que produce roturas de la cadena. Esta alteración en los procesos del ADN dificulta la replicación y la transcripción, deteniendo el ciclo celular e impidiendo la proliferación de las células cancerosas. Al centrarse en el ADN, la HDC tiene el potencial de eliminar las células cancerosas de manera eficiente. [ 11 ]

Mayor penetración y disponibilidad del fármaco

La HDC busca aumentar las concentraciones de fármacos dentro del microambiente tumoral mediante el uso de dosis elevadas. Esta mayor dosificación facilita la penetración de los fármacos en el tumor [ 12 ] , superando obstáculos como la vascularización y la presión intersticial. La mayor disponibilidad de los fármacos permite su distribución por toda la masa tumoral, alcanzando las células cancerosas resistentes que podrían no haber sido afectadas por dosis más bajas. Como resultado, la HDC aumenta la probabilidad de erradicar todas las células cancerosas, incluidas aquellas de más difícil acceso [ 13 ] .

Agotamiento de las células madre

Además de atacar las células cancerosas, el HDC también puede reducir la población de células madre hematopoyéticas (CMH) presentes en la médula ósea. Las CMH desempeñan un papel fundamental en la generación de diferentes tipos de células sanguíneas, y su disminución se debe a la fuerte toxicidad del HDC sobre las células de rápida multiplicación. Si bien esto puede provocar una supresión de la actividad de la médula ósea, también puede atacar las células cancerosas restantes que se hayan diseminado a la médula ósea, reduciendo así las probabilidades de recurrencia de la enfermedad. [ 14 ]

Efectos sinérgicos

Cuando la HDC se combina con otros métodos de tratamiento, puede producir efectos sinérgicos. Por ejemplo, la combinación de HDC con trasplante de células madre permite administrar dosis de quimioterapia que no serían posibles sin el apoyo de células madre. Este enfoque estratégico potencia el impacto en las células cancerosas a la vez que reduce el daño a los tejidos sanos. [ 15 ] La colaboración entre la HDC y el trasplante de células madre ha demostrado ser prometedora en tipos de cáncer como el mieloma múltiple y el neuroblastoma . [ 16 ]

Efectos inmunomoduladores

Hallazgos recientes sugieren que la HDC desencadena efectos que potencian su eficacia terapéutica. Al alterar el microambiente tumoral, la HDC libera antígenos relacionados con el tumor y señales de alerta que activan el sistema inmunitario e impulsan la actividad de células inmunitarias como las células T y las células asesinas naturales, lo que mejora las respuestas antitumorales. Además, la HDC puede disminuir los niveles de tolerancia e inhibir las células inmunosupresoras, fortaleciendo potencialmente la erradicación de células cancerosas mediada por el sistema inmunitario. [ 17 ]

Efecto secundario

Una foto que muestra dolor de estómago, que es uno de los problemas gastrointestinales.

Supresión de la médula ósea

La HDC puede deprimir la médula ósea , lo que reduce las plaquetas , los glóbulos rojos y los glóbulos blancos , además de aumentar el riesgo de hemorragias, infecciones y anemia . [ 18 ] El tratamiento del cáncer frecuentemente tiene este efecto secundario, que puede controlarse con el uso de citocinas como el G-CSF y la EPO . [ 19 ]

Problemas gastrointestinales

Los medicamentos de quimioterapia pueden dañar gravemente el sistema gastrointestinal , lo que puede provocar diversos síntomas adversos, como náuseas , vómitos, diarrea y llagas en la boca . [ 20 ] La salud general y el estado nutricional del paciente pueden verse afectados por estos problemas. Se ha sugerido la modulación de la nutrición como un posible enfoque para disminuir estos efectos; la investigación preclínica y clínica ha mostrado resultados prometedores para algunos nutrientes como la glutamina , los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 y los probióticos / prebióticos . [ 21 ] También se ha determinado que el sistema nervioso entérico, que regula los procesos gastrointestinales, puede ser una diana terapéutica viable para disminuir la toxicidad causada por la quimioterapia. [ 22 ]

Foto de un hombre con pérdida de cabello.

pérdida de cabello

Dependiendo de los medicamentos específicos utilizados, la quimioterapia a altas dosis puede causar pérdida de cabello , con diferentes grados de severidad y extensión. [ 23 ] Los pacientes están muy preocupados por este efecto secundario, especialmente las mujeres, ya que puede disminuir significativamente su calidad de vida. [ 24 ] Se ha descubierto que el uso de enfriamiento del cuero cabelludo para reducir la pérdida de cabello durante la quimioterapia funciona bien. [ 25 ]

Mayor susceptibilidad a las infecciones

La HDC tiene el potencial de debilitar el sistema inmunitario , haciendo que una persona sea más vulnerable a infecciones bacterianas, virales y fúngicas. La primera línea de defensa del cuerpo contra las infecciones fúngicas son las barreras epiteliales comprometidas y la supresión de las células inmunitarias innatas . [ 26 ] Otra preocupación es la intensificación de las infecciones dependiente de anticuerpos, que es más común en individuos neutropénicos y se asocia con altos niveles de anticuerpos específicos que predicen un mayor riesgo de episodios infecciosos. [ 27 ] La granulocitopenia , que se asocia frecuentemente con la quimioterapia, es un factor de riesgo significativo para las infecciones, y las personas con recuentos bajos de granulocitos tienen una mayor incidencia de infecciones. [ 28 ] Las diferencias genéticas en el sistema inmunitario innato también pueden afectar la duración y la gravedad de los episodios infecciosos en personas con neutropenia . [ 29 ]

Fatiga

Para los pacientes que reciben quimioterapia, la fatiga relacionada con el cáncer es un problema frecuente e incapacitante que reduce drásticamente la calidad de vida e interfiere con las tareas cotidianas. Este cansancio es similar al que experimentan las personas sanas, pero es más intenso y duradero. [ 30 ]

toxicidad orgánica

Los medicamentos de quimioterapia, incluidos el metotrexato , el cisplatino , la estreptozotocina y las nitrosoureas , pueden causar problemas renales y metabólicos debido a sus efectos nefrotóxicos . [ 31 ] Estos medicamentos también pueden causar insuficiencia renal o ciertas lesiones renales , como las que se producen en los glomérulos o los túbulos. [ 32 ] Algunos medicamentos de quimioterapia podrían causar efectos secundarios hepatotóxicos además de toxicidad renal, lo que exige una evaluación exhaustiva de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y posibles ajustes de dosis. [ 33 ]

Tratamiento con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT)

Trasplante autólogo de células madre (ASCT)

mecanismo del trasplante de médula ósea

El trasplante autólogo de células madre (ASCT) es un componente fundamental del tratamiento oncológico que suele seguir a la quimioterapia de alta dosis (HDC). Este procedimiento consiste en la recolección y posterior infusión de las propias células madre hematopoyéticas (CMH) del paciente. El ASCT actúa como terapia de apoyo para restaurar la función de la médula ósea del paciente y mitigar la toxicidad hematológica asociada a la HDC. Esta revisión exhaustiva analiza el proceso, los beneficios y las limitaciones del ASCT en el contexto del tratamiento oncológico basado en la HDC.

Antes de iniciar la quimioterapia de alta dosis (HDC), el paciente se somete al proceso de recolección de células madre, también conocido como movilización de células madre. Este proceso implica la administración de factores de crecimiento, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), que estimula la liberación de células madre hematopoyéticas (CMH) de la médula ósea a la sangre periférica. Una vez que las CMH alcanzan una concentración suficiente en la sangre, se recolectan mediante aféresis, un procedimiento que separa las células madre del resto de los componentes sanguíneos. Las células madre recolectadas se criopreservan para su uso posterior durante la fase de trasplante. [ 14 ] Tras la recolección de células madre, el paciente recibe HDC, que se administra en dosis significativamente más altas que los regímenes de quimioterapia convencionales. La HDC busca maximizar los efectos citotóxicos sobre las células cancerosas, pero también causa un daño severo a la médula ósea, lo que lleva a una disminución de las poblaciones de células sanguíneas. La quimioterapia intensificada ataca las células tumorales de manera más efectiva, mientras que la función normal de la médula ósea del paciente se suprime temporalmente.

Una vez finalizado el tratamiento con HDC, las células madre autólogas criopreservadas se descongelan y se reinfunden en el torrente sanguíneo del paciente. Las células madre infundidas migran a la médula ósea, donde se injertan y comienzan a restaurar la producción normal de células sanguíneas. [ 34 ] La recuperación de la función de la médula ósea es esencial para reponer las poblaciones de células sanguíneas disminuidas, como los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas. El injerto suele producirse a las pocas semanas de la infusión de células madre. [ 16 ] Durante el período de injerto, se realiza un seguimiento exhaustivo de los pacientes para controlar la recuperación hematológica, que incluye el retorno a recuentos sanguíneos adecuados. Pueden ser necesarias medidas de apoyo, como transfusiones de hemoderivados y la administración de antibióticos o antifúngicos, para controlar las complicaciones asociadas con recuentos sanguíneos bajos e inmunosupresión. El objetivo es proporcionar una atención de apoyo óptima hasta que la función de la médula ósea del paciente se restablezca por completo, reduciendo así el riesgo de complicaciones e infecciones. [ 35 ]

El trasplante autólogo de células madre (ASCT) tras la quimioterapia de alta dosis (HDC) ha demostrado varios beneficios en el tratamiento del cáncer. Permite la administración de dosis más altas de quimioterapia, lo que potencialmente conduce a mayores tasas de respuesta tumoral y un mejor control de la enfermedad. El ASCT también posibilita la rápida recuperación de la función de la médula ósea, reduciendo la duración de la toxicidad hematológica grave asociada a la HDC. Este enfoque ha demostrado eficacia en diversas neoplasias malignas, incluidos linfomas, mieloma múltiple y ciertos tumores sólidos. [ 36 ]

Sin embargo, es importante tener en cuenta que el trasplante autólogo de células madre (ASCT) no es adecuado para todos los pacientes con cáncer. Factores como la edad, el estado de salud general y la presencia de comorbilidades deben considerarse durante el proceso de evaluación. Además, el ASCT conlleva riesgos potenciales, como infección, toxicidad orgánica y fallo del injerto. [ 37 ] Por lo tanto, una cuidadosa selección de pacientes, una monitorización estrecha y una atención de apoyo adecuada son cruciales para maximizar los beneficios y minimizar los riesgos asociados a este procedimiento.

Historia

Tras ser examinado en las décadas de 1960 y 1970, el concepto de HDC ha sido objeto de investigación y debate continuos. Aunque se ha utilizado ampliamente en el tratamiento del cáncer de mama, aún no está claro si es superior a la quimioterapia de dosis estándar. [ 38 ] El objetivo de potenciar los efectos anticancerígenos de los medicamentos quimioterapéuticos, especialmente en el contexto del trasplante de médula ósea , ha influido en la creación de la HDC. [ 39 ] La evidencia de su eficacia en el manejo del cáncer avanzado, especialmente el carcinoma de mama , sigue siendo inconclusa, a pesar de su uso controvertido y generalizado. [ 40 ] En el tratamiento de tumores cerebrales malignos, la HDC se ha estudiado como una estrategia potencial para superar la escasa eficacia de la quimioterapia tradicional. [ 41 ]

Los avances significativos en factores de crecimiento y cuidados de apoyo durante la década de 1980 permitieron el desarrollo de regímenes de HDC. La incorporación del trasplante de células madre —específicamente, el ASCT—, que implica la obtención y preservación de las propias células madre sanas del paciente antes de la administración de HDC, amplió aún más este campo. El trasplante autólogo de células madre periféricas se utiliza cada vez con mayor frecuencia debido a sus posibles ventajas, que incluyen una recuperación más rápida de la función de la médula ósea y una reducción de la toxicidad hematológica asociada a la terapia mielotóxica. [ 42 ]

El uso de HDC ha avanzado significativamente, especialmente en el tratamiento del cáncer de mama. Un avance significativo ha sido el uso de poliquimioterapia adyuvante , que incluye taxanos y antraciclinas . [ 43 ] Sin embargo, aún se desconoce el mejor curso de acción para cada paciente, ya que las consideraciones financieras suelen influir en las decisiones de tratamiento. [ 44 ] El desarrollo de regímenes metronómicos , que implican la administración constante de dosis modestas de medicamentos quimioterápicos, ha ofrecido una posible táctica para aumentar las tasas de respuesta y disminuir la toxicidad. [ 45 ] Con la tendencia a ajustar la intensidad de la terapia para limitar los efectos tardíos, se hace cada vez más hincapié en limitar la toxicidad a largo plazo en el contexto del tratamiento del linfoma . [ 46 ]

Recientemente, se ha observado un cambio en el tratamiento del cáncer hacia regímenes menos tóxicos y más personalizados. La quimioterapia metronómica, que consiste en administrar regularmente a los pacientes dosis bajas de fármacos quimioterapéuticos, es un ejemplo de ello. [ 46 ] Se ha demostrado que esta técnica tiene el potencial de modificar el microambiente tumoral y limitar el crecimiento del tumor. [ 47 ] Aún se desconoce la mejor manera de emplear la quimioterapia metronómica, especialmente para distintos tipos de cáncer. [ 48 ]

Referencias

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