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Ecuación de Hill (bioquímica)

Las curvas de unión muestran las características curvas sigmoideas generadas mediante la ecuación de Hill para modelar la unión cooperativa. Cada curva corresponde a un coeficie...

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Las curvas de unión muestran las características curvas sigmoideas generadas mediante la ecuación de Hill para modelar la unión cooperativa. Cada curva corresponde a un coeficiente de Hill diferente, indicado a la derecha de la curva. El eje vertical representa la proporción del número total de receptores que se han unido a un ligando. El eje horizontal representa la concentración del ligando. A medida que aumenta el coeficiente de Hill, la curva de saturación se vuelve más pronunciada.

En bioquímica y farmacología , la ecuación de Hill se refiere a dos ecuaciones estrechamente relacionadas que reflejan la unión de ligandos a macromoléculas en función de la concentración del ligando . Un ligando es una sustancia que forma un complejo con una biomolécula para cumplir una función biológica, y una macromolécula es una molécula muy grande, como una proteína, con una estructura compleja de componentes. La unión proteína-ligando generalmente modifica la estructura de la proteína diana, alterando así su función en la célula.

La distinción entre las dos ecuaciones de Hill radica en si miden la ocupación o la respuesta . La ecuación de Hill refleja la ocupación de macromoléculas: la fracción que está saturada o unida al ligando . [ 1 ] [ 2 ] [ nb 1 ] Esta ecuación es formalmente equivalente a la isoterma de Langmuir . [ 3 ] Por el contrario, la ecuación de Hill propiamente dicha refleja la respuesta celular o tisular al ligando: la salida fisiológica del sistema, como la contracción muscular .

La ecuación de Hill fue formulada originalmente por Archibald Hill en 1910 para describir la curva de unión de O 2 sigmoidal de la hemoglobina . [ 4 ]

La unión de un ligando a una macromolécula suele verse potenciada si ya existen otros ligandos presentes en la misma macromolécula (esto se conoce como unión cooperativa ). La ecuación de Hill resulta útil para determinar el grado de cooperatividad de la unión del o los ligandos a la enzima o al receptor. El coeficiente de Hill permite cuantificar el grado de interacción entre los sitios de unión del ligando. [ 5 ]

La ecuación de Hill (para la respuesta) es importante en la construcción de curvas dosis-respuesta .

Proporción de receptores unidos al ligando

Gráfico del  porcentaje de saturación de la unión del oxígeno a la hemoglobina, en función de la cantidad de oxígeno presente (expresada como presión de oxígeno). Datos (círculos rojos) y ajuste de la ecuación de Hill (curva negra) del artículo original de Hill de 1910. [ 6 ]

La ecuación de Hill se expresa comúnmente de las siguientes maneras: [ 2 ] [ 7 ] [ 8 ]

θ=[L]norteKd+[L]norte=[L]norte(KA)norte+[L]norte=11+(KA[L])norte{\displaystyle {\begin{aligned}\theta &={[{\ce {L}}]^{n} \over K_{d}+[{\ce {L}}]^{n}}\\&={[{\ce {L}}]^{n} \over (K_{A})^{n}+[{\ce {L}}]^{n}}\\&={1 \over 1+\left({K_{A} \over [{\ce {L}}]}\right)^{n}}\end{aligned}}},

dónde

El caso especial dondenorte=1{\displaystyle n=1}es una ecuación de Monod .

Constantes

En farmacología,θ{\displaystyle \theta }a menudo se escribe comopagArkansas{\displaystyle p_{{\ce {AR}}}}, dóndeA{\displaystyle {\ce {A}}}es el ligando, equivalente a L, yR{\displaystyle {\ce {R}}}es el receptor.θ{\displaystyle \theta }puede expresarse en términos de la cantidad total de receptores y concentraciones de receptores unidos al ligando:θ=[LR][Rtotal]{\displaystyle \theta ={\frac {\ce {[LR]}}{\ce {[R_{\rm {total}}]}}}}.Kd{\displaystyle K_{d}}es igual a la relación entre la tasa de disociación del complejo ligando-receptor y su tasa de asociación (Kd=kdka{\textstyle K_{\rm {d}}={k_{\rm {d}} \over k_{\rm {a}}}}). [ 8 ] Kd es la constante de equilibrio para la disociación.KA{\textstyle K_{A}}se define de manera que(KA)norte=Kd=kdka{\textstyle (K_{\rm {d})^{n}=K_{\rm {d}}={k_{\rm {d}} \over k_{\rm {a}}}}, esto también se conoce como la constante de disociación microscópica y es la concentración de ligando que ocupa la mitad de los sitios de unión. En la literatura reciente, a esta constante a veces se la denominaKD{\textstyle K_{D}}.

ecuación de Gaddum

La ecuación de Gaddum es una generalización de la ecuación de Hill, que incorpora la presencia de un antagonista competitivo reversible. [ 1 ] La ecuación de Gaddum se deriva de forma similar a la ecuación de Hill, pero con dos equilibrios: el del ligando con el receptor y el del antagonista con el receptor. Por lo tanto, la ecuación de Gaddum tiene dos constantes: la constante de equilibrio del ligando y la del antagonista.

Parcela en la colina

Un gráfico de Hill, donde el eje x representa el logaritmo de la concentración del ligando y el eje y la ocupación transformada del receptor. X representa L e Y representa theta.

El gráfico de Hill es la reordenación de la ecuación de Hill en una línea recta.

Tomando el recíproco de ambos lados de la ecuación de Hill, reordenando e invirtiendo nuevamente, se obtiene:θ1−θ=[L]norteKd=[L]norte(KA)norte{\displaystyle {\theta \over 1-\theta }={[{\ce {L}}]^{n} \over K_{d}}={[{\ce {L}}]^{n} \over (K_{A})^{n}}}Al tomar el logaritmo de ambos lados de la ecuación, se obtiene una formulación alternativa de la ecuación de Hill-Langmuir:

registro⁡(θ1−θ)=norteregistro⁡[L]−registro⁡Kd=norteregistro⁡[L]−norteregistro⁡KA{\displaystyle {\begin{aligned}\log \left({\theta \over 1-\theta }\right)&=n\log {[{\ce {L}}]}-\log {K_{d}}\\&=n\log {[{\ce {L}}]}-n\log {K_{A}}\end{aligned}}}.

Esta última forma de la ecuación de Hill es ventajosa porque una gráfica deregistro⁡(θ1−θ){\textstyle \log \left({\theta \over 1-\theta }\right)}versusregistro⁡[L]{\displaystyle \log {[{\ce {L}}]}}produce una gráfica lineal , que se denomina gráfica de Hill. [ 7 ] [ 8 ] Debido a que la pendiente de una gráfica de Hill es igual al coeficiente de Hill para la interacción bioquímica, la pendiente se denota pornorteH{\displaystyle n_{H}}Por lo tanto, una pendiente mayor que uno indica una unión cooperativa positiva entre el receptor y el ligando, mientras que una pendiente menor que uno indica una unión cooperativa negativa.

Las transformaciones de ecuaciones en formas lineales como esta fueron muy útiles antes del uso generalizado de las computadoras, ya que permitieron a los investigadores determinar parámetros ajustando líneas a los datos. Sin embargo, estas transformaciones afectan la propagación de errores, lo que puede resultar en una ponderación indebida del error en los puntos de datos cercanos a 0 o 1. [ nb 2 ] Esto afecta los parámetros de las líneas de regresión lineal ajustadas a los datos. Además, el uso de computadoras permite un análisis más robusto que involucra regresión no lineal .

Respuesta tisular

Un trío de curvas de respuesta a la dosis

Debe distinguirse entre la cuantificación de la unión de fármacos a receptores y la producción de respuestas por parte de los fármacos. No necesariamente existe una relación lineal entre ambos valores. A diferencia de la definición previa de la ecuación de Hill en este artículo, la IUPHAR la define en términos de la respuesta tisular.(mi){\displaystyle (E)}, como [ 1 ]mimimetroaincógnita=[A]norteCE50norte+[A]norte=11+(CE50[A])norte{\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {E}{E_{\mathrm {max} }}}&={\frac {[A]^{n}}{{\text{EC}}_{50}^{n}+[A]^{n}}}\\&={\frac {1}{1+\left({\frac {{\text{EC}}_{50}}{[A]}}\right)^{n}}}\end{aligned}}} dónde[A]{\displaystyle {\ce {[A]}}}es la concentración del fármaco,norte{\displaystyle n}es el coeficiente de Hill, yCE50{\displaystyle {\text{EC}}_{50}}es la concentración del fármaco que produce una respuesta máxima del 50%. Las constantes de disociación (en la sección anterior) se relacionan con la unión del ligando, mientras queCE50{\displaystyle {\text{EC}}_{50}}refleja la respuesta del tejido.

Esta forma de la ecuación puede reflejar las respuestas de tejidos/células/poblaciones a los fármacos y puede utilizarse para generar curvas de dosis-respuesta . La relación entreKd{\displaystyle K_{d}}y la EC50 puede ser bastante compleja, ya que una respuesta biológica será la suma de multitud de factores; un fármaco tendrá un efecto biológico diferente si hay más receptores presentes, independientemente de su afinidad.

El modelo de Del-Castillo Katz se utiliza para relacionar la ecuación de Hill con la activación del receptor, incluyendo un segundo equilibrio entre el receptor unido al ligando y una forma activada del receptor unido al ligando.

El análisis estadístico de la respuesta en función del estímulo puede realizarse mediante métodos de regresión como el modelo probit o el modelo logit , u otros métodos como el método de Spearman-Kärber . [ 9 ] Generalmente se prefieren los modelos empíricos basados ​​en regresión no lineal al uso de alguna transformación de los datos que linealice la relación dosis-respuesta. [ 10 ]

coeficiente de Hill

El coeficiente de Hill es una medida de ultrasensibilidad (es decir, cuán pronunciada es la curva de respuesta).

El coeficiente de Hill,norte{\displaystyle n}onorteH{\displaystyle n_{H}}, puede describir la cooperatividad (o posiblemente otras propiedades bioquímicas, dependiendo del contexto en el que se utilice la ecuación de Hill). Cuando sea apropiado, el valor del coeficiente de Hill describe la cooperatividad de la unión del ligando de la siguiente manera:

  • norte>1{\displaystyle n>1}Unión cooperativa positiva : Una vez que una molécula de ligando se une a la enzima, su afinidad por otras moléculas de ligando aumenta. Por ejemplo, el coeficiente de Hill de la unión del oxígeno a la hemoglobina (un ejemplo de cooperatividad positiva) se encuentra dentro del rango de 1,7 a 3,2. [ 5 ]
  • norte<1{\displaystyle n<1}. Unión cooperativa negativa : Una vez que una molécula de ligando se une a la enzima, su afinidad por otras moléculas de ligando disminuye.
  • norte=1{\displaystyle n=1}. Unión no cooperativa (completamente independiente) : La afinidad de la enzima por una molécula ligando no depende de si otras moléculas ligando ya están unidas o no. Cuando n=1, obtenemos un modelo que puede modelarse mediante la cinética de Michaelis-Menten , [ 11 ] en la queKD=KA=KMETRO{\textstyle K_ {D} = K_ {A} = K_ {M}}, la constante de Michaelis-Menten .

El coeficiente de Hill se puede calcular aproximadamente en términos del índice de cooperatividad de Taketa y Pogell [ 12 ] de la siguiente manera: [ 13 ]

norte=registro10⁡(81)registro10⁡(CE90/CE10){\displaystyle n={\frac {\log _{10}(81)}{\log _{10}({\ce {EC90}}/{\ce {EC10}})}}}.

dóndeCE90{\displaystyle {\ce {EC90}}}yCE10{\displaystyle {\ce {EC10}}}son los valores de entrada necesarios para producir el 10% y el 90% de la respuesta máxima, respectivamente.

Forma reversible

La forma más común de la ecuación de Hill es su forma irreversible. Sin embargo, al construir modelos computacionales, a menudo se requiere una forma reversible para modelar la inhibición del producto. Por esta razón, Hofmeyr y Cornish-Bowden idearon la ecuación de Hill reversible . [ 14 ]

Relación con los coeficientes de elasticidad

El coeficiente de Hill también está íntimamente relacionado con el coeficiente de elasticidad, donde se puede demostrar que el coeficiente de Hill es igual a:

norte=εsv11−θ{\displaystyle n=\varepsilon _ {s}^{v}{\frac {1}{1-\theta }}}

dóndeθ{\displaystyle \theta }es la saturación fraccionaria,miS/mit{\displaystyle ES/E_{t}}, yεsv{\displaystyle \varepsilon _ {s}^{v}}el coeficiente de elasticidad.

Esto se obtiene tomando la pendiente de la ecuación de Hill:

norte=dregistro⁡θ1−θdregistro⁡s{\displaystyle n={\frac {d\log {\frac {\theta }{1-\theta }}}{d\log s}}}

y expandiendo la pendiente usando la regla del cociente. El resultado muestra que la elasticidad nunca puede excedernorte{\displaystyle n}ya que la ecuación anterior se puede reorganizar para obtener:

εsv=norte(1−θ){\displaystyle \varepsilon _ {s}^{v}=n(1-\theta)}

Aplicaciones

La ecuación de Hill se utiliza ampliamente en farmacología para cuantificar los parámetros funcionales de un fármaco y también se emplea en otras áreas de la bioquímica.

La ecuación de Hill se puede utilizar para describir las relaciones dosis-respuesta, por ejemplo, la probabilidad de apertura del canal iónico (P-open) frente a la concentración del ligando. [ 15 ]

Regulación de la transcripción genética

La ecuación de Hill puede aplicarse para modelar la tasa de producción de un producto génico cuando su gen parental está regulado por factores de transcripción (p. ej., activadores y/o represores ). [ 11 ] Esto resulta apropiado cuando un gen está regulado por múltiples sitios de unión para factores de transcripción, en cuyo caso estos factores pueden unirse al ADN de forma cooperativa. [ 16 ]

Si la producción de proteína del gen X se regula positivamente ( activa ) mediante un factor de transcripción Y , entonces la tasa de producción de la proteína X se puede modelar como una ecuación diferencial en términos de la concentración de la proteína Y activada :

ddt[incógnitapagrodtúdomid]=k ⋅[Yadotivmi]norte(KA)norte + [Yadotivmi]norte{\displaystyle {\mathrm {d} \over \mathrm {d} t}[{\rm {X_{producido}}}]=k\ \cdot {{[{\rm {Y_{activo}}}]^{\mathit {n}}} \over {(K_{A})^{n}\ +\ {[{\rm {Y_{activo}}}]^{\mathit {n}}}}}},

donde k es la tasa de transcripción máxima del gen X.

De igual modo, si la producción de proteína del gen Y está regulada negativamente ( reprimida ) por un factor de transcripción Z , entonces la tasa de producción de la proteína Y puede modelarse como una ecuación diferencial en términos de la concentración de la proteína Z activada :

ddt[Ypagrodtúdomid]=k ⋅(KA)norte(KA)norte + [Zadotivmi]norte{\displaystyle {\mathrm {d} \over \mathrm {d} t}[{\rm {Y_{producido}}}]=k\ \cdot {{(K_{A})^{\mathit {n}}} \over {(K_{A})^{n}\ +\ {[{\rm {Z_{activo}}}]^{\mathit {n}}}}}},

donde k es la tasa de transcripción máxima del gen Y.

Limitaciones

Debido a su suposición de que las moléculas ligando se unen a un receptor simultáneamente, la ecuación de Hill ha sido criticada como un modelo físicamente irreal. [ 5 ] Además, el coeficiente de Hill no debe considerarse una aproximación fiable del número de sitios de unión cooperativa de ligando en un receptor [ 5 ] [ 17 ] excepto cuando la unión del primer ligando y los subsiguientes resulta en una cooperatividad positiva extrema. [ 5 ]

A diferencia de modelos más complejos, la ecuación de Hill, relativamente simple, ofrece poca información sobre los mecanismos fisiológicos subyacentes de las interacciones proteína-ligando. Sin embargo, esta simplicidad es lo que convierte a la ecuación de Hill en un modelo empírico útil, ya que su uso requiere poco conocimiento previo sobre las propiedades de la proteína o el ligando estudiados. [ 2 ] No obstante, se han propuesto otros modelos más complejos de unión cooperativa. [ 7 ] Para más información y ejemplos de dichos modelos, véase Unión cooperativa .

Las medidas de sensibilidad global, como el coeficiente de Hill, no caracterizan los comportamientos locales de las curvas en forma de S. En cambio, estas características se capturan adecuadamente mediante la medida del coeficiente de respuesta. [ 18 ]

Existe una relación entre el coeficiente de Hill y el coeficiente de respuesta, como se muestra a continuación. Altszyler et al. (2017) demostraron que estas medidas de ultrasensibilidad pueden estar relacionadas. [ 13 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ Para mayor claridad, este artículo utilizará la convención de la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica para distinguir entre la ecuación de Hill-Langmuir (para la saturación del receptor) y la ecuación de Hill (para la respuesta tisular).
  2. ↑ Véase Propagación de la incertidumbre . La funciónF(θ)=registro10⁡(θ1−θ){\displaystyle f(\theta )=\log _{10}\left({\frac {\theta }{1-\theta }}\right)}propaga errores enθ{\displaystyle \theta }comoδF=δθdFdθ=δθ(ln⁡10)θ(1−θ){\displaystyle \delta _{f}=\delta _{\theta }{\frac {\mathrm {d} f}{\mathrm {d} \theta }}={\frac {\delta _{\theta }}{(\ln 10)\,\theta (1-\theta )}}}. Por lo tanto, errores en los valores deθ{\displaystyle \theta }cerca0{\displaystyle 0}o1{\displaystyle 1}se les da mucha más importancia que a los demás.θ≈0,5{\displaystyle \theta \approx 0.5}

Referencias

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Lecturas adicionales

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