Histrionicotoxinas

Las histrionicotoxinas son un grupo de toxinas relacionadas que se encuentran en la piel de las ranas venenosas de la familia Dendrobatidae , en particular Oophaga histrionica (antes Dendrobates histrionicus ), que son nativas de Colombia. ^{[ 1 ]} Es probable que, al igual que otros alcaloides de las ranas venenosas, las histrionicotoxinas no sean producidas por los anfibios, sino absorbidas de los insectos en su dieta y almacenadas en glándulas de su piel. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Son notablemente menos tóxicas que otros alcaloides encontrados en las ranas venenosas, pero su estructura distintiva actúa como una neurotoxina mediante la inhibición no competitiva de los receptores nicotínicos de acetilcolina . ^{[ 4 ]}

El primer registro de histrionicotoxinas data de 1823, por el capitán Charles Stuart Cochrane. ^{[ 5 ]} Cochrane exploraba las selvas tropicales alrededor de Colombia y Panamá. Sus informes mencionan tribus indígenas que usaban flechas envenenadas y dardos de cerbatana para la caza y la guerra. Tras una exploración más profunda, Cochrane descubrió que estos indígenas extraían el veneno de la piel de la rana dardo venenosa, entonces conocida como Dendrobates histrionicus . Un fragmento de su diario dice:

"[...] llamada rana de veneno por los españoles, de unos siete centímetros de largo, amarilla en el lomo, con ojos negros muy grandes... quienes usan veneno capturan las ranas en el bosque y las confinan en una caña hueca donde las alimentan regularmente hasta que necesitan el veneno. Entonces, toman al desafortunado reptil y le introducen un trozo de madera puntiagudo por la garganta, sacándolo por una de sus patas. Esta tortura hace que la pobre rana sude mucho, especialmente en el lomo, que se cubre de una espuma blanca; este es el veneno más potente que produce, y en él sumergen o rebozan las puntas de sus flechas, que conservarán su poder destructivo durante un año. Después, debajo de esta sustancia blanca, aparece un aceite amarillo, que se raspa cuidadosamente y que conserva su efecto mortal durante cuatro a seis meses, según la bondad (como dicen) de la rana. De esta manera, de una sola rana se obtiene veneno suficiente para unas cincuenta flechas."

Las histrionicotoxinas constituyen una clase de venenos, más que un tipo específico, y este amplio espectro plantea desafíos sintéticos. Las estructuras de las histrionicotoxinas se caracterizaron en 1971. ^{[ 6 ]} Desde entonces, se han llevado a cabo diversos estudios sintéticos y síntesis totales. La Tabla 1 describe algunas de las numerosas variaciones de los alcaloides de histrionicotoxina a partir de la molécula original (283A). ^{[ 7 ]}

Síntesis

Desde su caracterización, el desarrollo de rutas sintéticas para la histrionicotoxina ha sido de interés para los grupos de investigación debido a su funcionalidad inusual. El grupo de Kishi propuso la primera síntesis total del compuesto original 283A en 1985 utilizando 89, una lactama previamente sintetizada y empleada para la síntesis de otras variantes. ^{[ 8 ]} El tratamiento con anhídrido acético produjo 133 con un rendimiento cuantitativo. El éter enólico cíclico 134 se formó mediante una escisión oxidativa que promovió una adición intramolecular, seguida de una desprotección básica y deshidratación. Se observó que la bromación seguida de deshidrobromación en metanol producía una mezcla epimérica del compuesto insaturado 135. La hidrólisis, reducción y acetilación dieron lugar al compuesto 136. La formación de una tiolactama seguida de condensación con bromoacetato de etilo produjo el compuesto 137. La desprotección selectiva del alcohol alílico seguida de oxidación dio lugar al compuesto 138. Posteriormente, una reacción de Wittig generó un cloroalqueno que, tras la eliminación de HCl catalizada por una base, produjo un alquino terminal, el cual fue posteriormente protegido para formar el compuesto 139. La función olefínica del compuesto 139 se redujo primero con cianoborohidruro antes de la posterior reducción del compuesto 140 a una mezcla epimérica de alcoholes. A continuación, se realizó una adición retro-Michael en condiciones básicas a baja temperatura, logrando epimerizar este compuesto para obtener el epímero deseado 141. Posteriormente, una reacción con trifenilfosfina generó la sal de fosfonio 142, y luego se llevó a cabo una reacción de Wittig para incorporar la función cis-eno-ino protegida con sililo, la cual posteriormente se desprotegió para obtener el compuesto objetivo (±)-HTX 283A.

La HTX actúa como un antagonista no competitivo de los receptores nicotínicos de acetilcolina, que están implicados en la señalización neuronal. Como antagonista no competitivo, la HTX se une a una subunidad del receptor nicotínico de acetilcolina. ³ Esto aumenta la afinidad por el agonista acetilcolina y estabiliza el receptor desensibilizado. ^{[ 9 ]} Esto bloquea los potenciales de acción y ralentiza la función neuronal. Se ha demostrado que la histrionicotoxina se une de forma competitiva a muchos anestésicos locales, como la tetracaína, así como a otros antagonistas no competitivos de aminas aromáticas de los receptores, lo que indica que es probable que los compuestos compartan un sitio de unión; este sitio de interacción se encuentra fuera del dominio transmembrana del receptor nicotínico de acetilcolina, aunque la interacción exacta aún no se ha caracterizado. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Si bien la histrionicotoxina comparte un sitio de unión con otros antagonistas no competitivos del receptor nicotínico de acetilcolina, se ha demostrado que tiene una afinidad relativamente mayor por los receptores desensibilizados que la fenciclidina, lo que indica una sutileza aún no caracterizada en la naturaleza de su unión. ^{[ 10 ]} Además, los estudios de los efectos de la histrionicotoxina sobre el potencial de la placa terminal han demostrado que el compuesto dificulta la propagación del potencial de membrana, pero tiene características emergentes con hiperpolarizaciones de membrana. ^{[ 12 ]} La unión de la histrionicotoxina es rápidamente reversible, por lo que puede eliminarse fácilmente de las regiones afectadas con lavados repetidos o, in vivo , con difusión corporal natural. ^{[ 12 ]} Se ha demostrado que altas concentraciones de HTX tienen efectos antagonistas sobre la batracotoxina. ^{[ 13 ]}

• Pumiliotoxin

• Veneno de rana: histrionicotoxina en la tabla periódica de vídeos (Universidad de Nottingham)