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Heparanasa

La heparanasa , también conocida como HPSE , es una enzima que actúa tanto en la superficie celular como dentro de la matriz extracelular para degradar las moléculas poliméricas...

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La heparanasa , también conocida como HPSE , es una enzima que actúa tanto en la superficie celular como dentro de la matriz extracelular para degradar las moléculas poliméricas de heparán sulfato en oligosacáridos de cadena más corta . [ 5 ] [ 6 ]

Síntesis y estructura

La proteína se sintetiza originalmente en una forma inactiva de proheparanasa de 65 kDa en el aparato de Golgi y se transfiere a endosomas tardíos / lisosomas para su transporte a la superficie celular. En el lisosoma se procesa proteolíticamente en su forma activa. El procesamiento proteolítico da como resultado la producción de tres productos,

  • un péptido de enlace
  • un fragmento de proheparanasa de 8 kDa y
  • un fragmento de proheparanasa de 50 kDa

Los fragmentos de 8 kDa y 50 kDa forman un heterodímero , el cual constituye la molécula activa de heparanasa. [ 7 ] La proteína de enlace se denomina así porque, antes de su escisión, une físicamente los fragmentos de proheparanasa de 8 kDa y 50 kDa. La escisión completa del péptido de enlace parece ser un requisito previo para la activación completa de la enzima heparanasa.

Se dispone de estructuras cristalinas tanto de la proheparanasa como de la heparanasa madura, que muestran que el péptido conector forma un gran dominio helicoidal que impide que las moléculas de heparán sulfato interactúen con la heparanasa. [ 8 ] La eliminación del conector revela una hendidura extendida en la superficie de la enzima, que contiene el sitio activo de la heparanasa . [ 9 ]

Función

La heparanasa tiene actividad endoglicosidasa y escinde moléculas poliméricas de heparán sulfato en sitios internos de la cadena polimérica. [ 10 ] La enzima degrada el andamiaje de heparán sulfato de la membrana basal y la matriz extracelular. También está asociada con el proceso inflamatorio, al permitir la extravasación de linfocitos T activados. [ 11 ] En la fisiología de la superficie ocular, esta actividad funciona como un interruptor de encendido/apagado para el mitógeno prosecretor lacritina . La lacritina se une al proteoglicano de heparán sulfato de la superficie celular sindecano-1 solo en presencia de heparanasa activa. La heparanasa escinde parcial o completamente el heparán sulfato para exponer un sitio de unión en los 50 aminoácidos N-terminales del sindecano-1 . [ 12 ]

Importancia clínica

La penetración exitosa de la capa de células endoteliales que recubre la superficie interna de los vasos sanguíneos es un proceso importante en la formación de metástasis tumorales por vía sanguínea . Los proteoglicanos de heparán sulfato son los principales componentes de esta capa y se ha demostrado que un mayor potencial metastásico se corresponde con una mayor actividad de la heparanasa en varias líneas celulares . [ 13 ] [ 14 ] Debido a la contribución de la actividad de la heparanasa a la metástasis y también a la angiogénesis, la inhibición de la actividad de la heparanasa se considera un objetivo potencial para las terapias anticancerígenas. [ 15 ] [ 16 ]

Se ha demostrado que la heparanasa promueve la trombosis arterial y la trombosis del stent en modelos de ratón debido a la escisión de los proteoglicanos de heparán sulfato anticoagulantes . [ 17 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000173083 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000035273 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Vlodavsky I, Friedmann Y, Elkin M, Aingorn H, Atzmon R, Ishai-Michaeli R, et al. (julio de 1999). "Heparanasa de mamíferos: clonación genética, expresión y función en la progresión tumoral y la metástasis". Nature Medicine . 5 (7): 793– 802. doi : 10.1038/10518 . PMID 10395325. S2CID 38895589 .   
  6. ↑ Hulett MD, Freeman C, Hamdorf BJ, Baker RT, Harris MJ, Parish CR (julio de 1999). "Clonación de la heparanasa de mamíferos, una enzima importante en la invasión y metástasis tumoral". Nature Medicine . 5 (7): 803– 809. doi : 10.1038/10525 . PMID 10395326. S2CID 20125382 .  
  7. ↑ Vlodavsky I, Ilan N, Naggi A, Casu B (2007). "Heparanasa: estructura, funciones biológicas e inhibición por miméticos derivados de heparina del sulfato de heparano". Curr. Pharm. Des . 13 (20): 2057–2073 . doi : 10.2174/138161207781039742 . PMID 17627539 . 
  8. ^ Wu L, Jiang J, Jin Y, Kallemeijn WW, Kuo CL, Artola M, et al. (2017). "Sondas basadas en actividad para el interrogatorio funcional de β-glucuronidasas retenedoras" (PDF) . Nat. Química. Biol . 13 (8): 867– 873. doi : 10.1038/nchembio.2395 . PMID 28581485 .  
  9. ↑ Wu L, Viola CM, Brzozowski AM, Davies GJ (2015). "Caracterización estructural de la heparanasa humana revela información sobre el reconocimiento del sustrato" . Nat . Struct. Mol. Biol . 22 (12): 1016– 1022. doi : 10.1038/nsmb.3136 . PMC 5008439. PMID 26575439 .  
  10. ↑ Pikas DS, Li JP, Vlodavsky I, Lindahl U (1998). "Especificidad de sustrato de las heparanasas de hepatoma humano y plaquetas" . J. Biol. Chem . 273 (30): 18770–18777 . doi : 10.1074/jbc.273.30.18770 . PMID 9668050 . 
  11. ↑ Irony-Tur-Sinai M, Vlodavsky I, Ben-Sasson SA, Pinto F, Sicsic C, Brenner T (2003-01-15). "Un compuesto polianiónico sintético que imita la heparina inhibe la inflamación del sistema nervioso central". Journal of the Neurological Sciences . 206 (1): 49– 57. doi : 10.1016/S0022-510X(02)00318-0 . ISSN 0022-510X . PMID 12480085 . S2CID 46339755 .   
  12. ↑ Ma P, Beck SL, Raab RW, McKown RL, Coffman GL, Utani A, et al. (septiembre de 2006). "La desglicanación de sindecano-1 por heparanasa es necesaria para la unión del mitógeno prosecretor restringido al epitelio lacritina" . The Journal of Cell Biology . 174 (7): 1097–1106 . doi : 10.1083/jcb.200511134 . PMC 1666580. PMID 16982797 .   
  13. ↑ Nakajima M, Irimura T, Nicolson GL (1988). "Heparanasas y metástasis tumoral". J. Cell. Biochem . 36 (2 ) : 157– 167. doi : 10.1002/jcb.240360207 . PMID 3281960. S2CID 9743270 .  
  14. ↑ Vlodavsky I, Goldshmidt O, Zcharia E, Atzmon R, Rangini-Guatta Z, Elkin M, et al. (2003). "Heparanasa de mamíferos: implicación en la metástasis del cáncer, la angiogénesis y el desarrollo normal". Seminars in Cancer Biology . 12 (2): 121– 129. doi : 10.1006/scbi.2001.0420 . PMID 12027584 .  
  15. ↑ Yang J, Wang H, Du L, Han X, Ye Z, Fang Y, et al. (2009-01-25). "Detección e identificación de nuevos epítopos de células B en la heparanasa humana y su propiedad antiinvasiva para el carcinoma hepatocelular" . Cancer Immunology, Immunotherapy . 58 (9): 1387– 1396. doi : 10.1007/s00262-008-0651-x . ISSN 0340-7004 . PMC 11030199. PMID 19169879. S2CID 19074169 .     
  16. ↑ Zhang J, Yang J, Han X, Zhao Z, Du L, Yu T, et al. (2012). "La sobreexpresión del péptido antigénico múltiple 2 de la heparanasa se asocia con un mal pronóstico en el cáncer gástrico: potencial terapéutico" . Oncology Letters . 4 (1): 178– 182. doi : 10.3892/ol.2012.703 . PMC 3398369. PMID 22807984. Consultado el 29 de marzo de 2016 .   
  17. ↑ Baker AB, Gibson WJ, Kolachalama VB, Golomb M, Indolfi L, Spruell C, et al. (2012). " La heparanasa regula la trombosis en la lesión vascular y la alteración del flujo inducida por el stent" . J Am Coll Cardiol . 59 (17): 1551– 1560. doi : 10.1016/j.jacc.2011.11.057 . PMC 4191917. PMID 22516446 .   

Lecturas adicionales

  • Zcharia E, Metzger S, Chajek-Shaul T, Friedmann Y, Pappo O, Aviv A, et  al. (2002). "Propiedades moleculares e implicación de la heparanasa en la progresión del cáncer y la morfogénesis de la glándula mamaria". Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia . 6 (3): 311– 322. doi : 10.1023/A:1011375624902 . PMID 11547900 . S2CID 13292455 .  
  • Vlodavsky I, Abboud-Jarrous G, Elkin M, Naggi A, Casu B, Sasisekharan R, et  al. (2006). "El impacto de la heparina y la heparina en la metástasis y la angiogénesis del cáncer". Pathophysiol. Haemost. Thromb . 35 ( 1– 2): 116– 127. doi : 10.1159/000093553 . PMID 16855356 . S2CID 25204783 .  
  • van den Hoven MJ, Rops AL, Vlodavsky I, Levidiotis V, Berden JH, van der Vlag J (2007). "Heparanasa en enfermedades glomerulares" . Int. Riñón . 72 (5): 543– 548. doi : 10.1038/sj.ki.5002337 . PMID 17519955 . 
  • Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de la caperuza de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–174 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–156 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
  • Vlodavsky I, Friedmann Y, Elkin M, Aingorn H, Atzmon R, Ishai-Michaeli R, et  al. (1999). "Heparanasa de mamíferos: clonación genética, expresión y función en la progresión tumoral y la metástasis". Nat . Med . 5 (7): 793– 802. doi : 10.1038/10518 . PMID 10395325. S2CID 38895589 .  
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  • Jiang P, Kumar A, Parrillo JE, Dempsey LA, Platt JL, Prinz RA, et  al. (2002). "Clonación y caracterización del promotor del gen de la heparanasa-1 humana (HPR1): papel de la proteína de unión a GA y Sp1 en la regulación de la actividad del promotor basal de HPR1" . J. Biol. Chem . 277 (11): 8989–8998 . doi : 10.1074/jbc.M105682200 . PMID 11779847 . 
  • Nadav L, Eldor A, Yacoby-Zeevi O, Zamir E, Pecker I, Ilan N, et  al. (2003). "Activación, procesamiento y transporte de heparanasa extracelular por fibroblastos humanos primarios". J. Cell Sci . 115 (Pt 10): 2179–2187 . doi : 10.1242/jcs.115.10.2179 . PMID 11973358 . 
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9Y251 (Heparanasa) en el PDBe-KB .