Terapia con ADN plasmídico de HGF humano

La terapia con ADN plasmídico de HGF humano en cardiomiocitos se está investigando como un posible tratamiento para la enfermedad de las arterias coronarias (una causa importante de infarto de miocardio (IM)), así como para el daño que se produce en el corazón después de un IM. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Después de un IM, el miocardio sufre una lesión por reperfusión que conduce a la muerte de los cardiomiocitos y a una remodelación perjudicial del corazón, reduciendo así la función cardíaca adecuada. ^{[ 2 ]} La transfección de cardiomiocitos con HGF humano reduce la lesión por isquemia- reperfusión después de un IM. Los beneficios de la terapia con HGF incluyen la prevención de la remodelación inadecuada del corazón y la mejora de la disfunción cardíaca posterior a un IM. ^{[ 1 ] [ 3 ]}

El factor de crecimiento de hepatocitos humanos (HGF) es una proteína pleiotrópica de 80 kD ^{[ 1 ]} que se produce endógenamente por diversos tipos de células del linaje mesenquimal (como cardiomiocitos y neuronas). ^{[ 4 ]} Se produce y se escinde proteolíticamente a su estado activo en respuesta a una lesión celular o durante la apoptosis . El HGF se une a los receptores c-met que se encuentran en los tipos de células mesenquimales para producir sus diversos efectos, como el aumento de la motilidad celular, la morfogénesis, la proliferación y la diferenciación. ^{[ 5 ]} Las investigaciones han demostrado que el HGF tiene potentes propiedades angiogénicas , antifibróticas y antiapoptóticas. ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 3 ] [ 7 ] [ 8 ]} También se ha demostrado que actúa como quimioatrayente para las células madre mesenquimales adultas a través de la unión al receptor c-met. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

La investigación en animales ha demostrado que la administración de plásmidos de ADNc de HGF en tejido cardíaco isquémico puede aumentar la función cardíaca (mejora de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y del acortamiento fraccional en comparación con los sujetos de control) después de un infarto de miocardio o isquemia inducidos. ^{[ 6 ] [ 3 ]} La transfección con plásmidos de HGF en tejido cardíaco dañado también promueve la angiogénesis (aumento de la densidad capilar en comparación con los sujetos de control), así como la disminución de la remodelación perjudicial del tejido en el sitio de la lesión (disminución de la deposición fibrótica). ^{[ 4 ] [ 6 ] [ 7 ]} El aumento de la producción de HGF por cardiomiocitos transfectados durante la lesión también ha demostrado ser un potente quimioatrayente de células madre mesenquimales adultas a través de la unión HGF/c-Met. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Las propiedades mitogénicas y morfogénicas del HGF inducen a las células madre reclutadas a adoptar fenotipos de cardiomiocitos, lo que potencialmente ayuda en la curación del tejido isquémico. ^{[ 5 ]} Los beneficios del HGF en modelos experimentales han llevado a su investigación en ensayos clínicos. Un ensayo clínico de fase I consistió en inyectar un vector adenoviral con el gen HGF humano (Ad-hHGF) en los vasos coronarios localizados en el tejido isquémico. Los resultados demuestran que es seguro administrar el vector Ad-hHGF a pacientes con enfermedad de las arterias coronarias con la esperanza de revascularizar el tejido dañado en pacientes para quienes la cirugía de derivación de la arteria coronaria (CABG) o la intervención coronaria percutánea (PCI) no están disponibles o no son posibles. A pesar de las limitaciones del ensayo ( es decir, no se evaluó la función ventricular izquierda y el tamaño de la muestra fue bastante pequeño), en las evaluaciones de seguimiento a los 12 meses, ninguno de los pacientes que recibieron el tratamiento había sido readmitido en el hospital por infarto de miocardio, angina o insuficiencia cardíaca agravada. ^{[ 1 ]}