Célula madre

En los organismos multicelulares , las células madre son células indiferenciadas o parcialmente diferenciadas que pueden transformarse en diversos tipos de células y proliferar indefinidamente para producir más células madre del mismo tipo. Son el primer tipo de célula en un linaje celular . ^{[ 1 ]}Se encuentran tanto en organismos embrionarios como adultos, pero presentan propiedades ligeramente diferentes en cada caso. Generalmente se distinguen de las células progenitoras , que no pueden dividirse indefinidamente, y de las células precursoras o blastos, que suelen estar destinadas a diferenciarse en un solo tipo celular.

En los mamíferos , entre 50 y 150 células conforman la masa celular interna durante la etapa de blastocisto del desarrollo embrionario , aproximadamente entre los días 5 y 14. Estas células poseen capacidad de células madre. In vivo , se diferencian en todos los tipos celulares del cuerpo (lo que las hace pluripotentes ). Este proceso comienza con la diferenciación en las tres capas germinales —ectodermo , mesodermo y endodermo— durante la gastrulación . Sin embargo, cuando se aíslan y cultivan in vitro , pueden mantenerse en la etapa de células madre y se conocen como células madre embrionarias (CME).

Las células madre adultas se encuentran en algunas ubicaciones específicas del cuerpo, conocidas como nichos , como la médula ósea o las gónadas . Su función es reponer los tipos celulares que se pierden rápidamente y son multipotentes o unipotentes, lo que significa que solo se diferencian en unos pocos tipos celulares o en un solo tipo. En los mamíferos, incluyen, entre otras, las células madre hematopoyéticas , que reponen las células sanguíneas e inmunitarias; las células basales , que mantienen el epitelio de la piel ; y las células madre mesenquimales , que mantienen las células óseas, cartilaginosas , musculares y adiposas. Las células madre adultas constituyen una pequeña minoría de células; son superadas en número por las células progenitoras y las células diferenciadas terminalmente en las que se diferencian. ^{[ 1 ]}

La investigación sobre células madre surgió a partir de los hallazgos de los biólogos canadienses Ernest McCulloch , James Till y Andrew J. Becker en la Universidad de Toronto y el Instituto Oncológico de Ontario en la década de 1960. ^{[ 2 ] [ 3 ]} A partir de 2016La única terapia médica establecida que utiliza células madre es el trasplante de células madre hematopoyéticas , ^{[ 4 ]} realizado por primera vez en 1958 por el oncólogo francés Georges Mathé . Sin embargo, desde 1998 ha sido posible cultivar y diferenciar células madre embrionarias humanas (en líneas de células madre ). El proceso de aislamiento de estas células ha sido controvertido , ya que generalmente resulta en la destrucción del embrión. Las fuentes para aislar ESC han sido restringidas en algunos países europeos y Canadá, pero otros como el Reino Unido y China han promovido la investigación. ^{[ 5 ]} La transferencia nuclear de células somáticas es un método de clonación que puede utilizarse para crear un embrión clonado para el uso de sus células madre embrionarias en la terapia con células madre. ^{[ 6 ]} En 2006, un equipo japonés dirigido por Shinya Yamanaka descubrió un método para convertir células somáticas maduras de nuevo en células madre. Estas fueron denominadas células madre pluripotentes inducidas (iPSC). ^{[ 7 ]}

El término célula madre fue acuñado por Theodor Boveri y Valentin Haecker a finales del siglo XIX. ^{[ 8 ]} Los trabajos pioneros en la teoría de las células madre sanguíneas fueron realizados a principios del siglo XX por Artur Pappenheim , Alexander A. Maximow y Franz Ernst Christian Neumann . ^{[ 8 ]}

Las propiedades clave de una célula madre fueron definidas por primera vez por Ernest McCulloch y James Till en la Facultad de Medicina de la Universidad de Toronto y el Instituto Oncológico de Ontario a principios de la década de 1960. Descubrieron la célula madre hematopoyética (CMH), responsable de la formación de sangre, gracias a su trabajo pionero en ratones. McCulloch y Till iniciaron una serie de experimentos en los que inyectaron células de médula ósea en ratones irradiados. Observaron nódulos en el bazo de los ratones que eran directamente proporcionales al número de células de médula ósea inyectadas. Plantearon la hipótesis de que cada nódulo (colonia) era un clon derivado de una sola célula de médula ósea (célula madre). En trabajos posteriores, McCulloch y Till, junto con el estudiante de posgrado Andrew John Becker y el científico sénior Louis Siminovitch , confirmaron que cada nódulo, en efecto, se originaba a partir de una sola célula. Sus resultados se publicaron en Nature en 1963. Ese mismo año, Siminovitch fue investigador principal en estudios que descubrieron que las células formadoras de colonias eran capaces de autorrenovarse, una propiedad clave de las células madre que Till y McCulloch habían teorizado. ^{[ 9 ]}

La primera terapia con células madre fue un trasplante de médula ósea realizado por el oncólogo francés Georges Mathé en 1956 a cinco trabajadores del Instituto Nuclear de Vinča en Yugoslavia que habían sufrido un accidente de criticidad . Todos los trabajadores sobrevivieron. ^{[ 10 ]}

En 1981, los biólogos británicos Martin Evans y Matthew Kaufman aislaron y cultivaron con éxito células madre embrionarias (ES) a partir de blastocistos de ratón . Esto permitió la creación de modelos genéticos murinos, un sistema en el que se eliminan o modifican los genes de los ratones para estudiar su función en patologías. En 1991, Ann Tsukamoto patentó un proceso que permitió aislar células madre humanas. En 1998, el biólogo estadounidense James Thomson aisló por primera vez células madre embrionarias humanas , lo que posibilitó el desarrollo de nuevos métodos de trasplante y diversos tipos de células para probar nuevos tratamientos. En 2006, el equipo de Shinya Yamanaka en Kioto, Japón, convirtió fibroblastos en células madre pluripotentes modificando la expresión de tan solo cuatro genes. Este logro representa el origen de las células madre pluripotentes inducidas, conocidas como células iPS. ^{[ 7 ]}

En 2011, una loba de crin , atropellada por un camión, recibió tratamiento con células madre en el Zoológico de Brasilia , siendo este el primer caso registrado del uso de células madre para curar lesiones en un animal salvaje. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La definición clásica de célula madre requiere que posea dos propiedades:

• Autorrenovación: la capacidad de pasar por numerosos ciclos de crecimiento y división celular , conocidos como proliferación celular , manteniendo el estado indiferenciado.
• Potencia : la capacidad de diferenciarse en tipos celulares especializados. En sentido estricto, esto requiere que las células madre sean totipotentes o pluripotentes , es decir, que puedan dar origen a cualquier tipo celular maduro, aunque a veces se denomina células madre a las células progenitoras multipotentes o unipotentes . Además, se dice que la función de las células madre está regulada mediante un mecanismo de retroalimentación .

Significado de potencia

La potencia especifica el potencial de diferenciación (el potencial para diferenciarse en diferentes tipos de células) de la célula madre. ^{[ 15 ]}

• Las células madre totipotentes (también conocidas como omnipotentes) pueden diferenciarse en tipos celulares embrionarios y extraembrionarios. Dichas células pueden construir un organismo completo y viable. ^{[ 15 ]} Estas células se producen a partir de la fusión de un óvulo y un espermatozoide. Las células producidas por las primeras divisiones del óvulo fecundado también son totipotentes. ^{[ 16 ]}
• Las células madre pluripotentes son descendientes de células totipotentes y pueden diferenciarse en casi todas las células, ^{[ 15 ]} es decir, células derivadas de cualquiera de las tres capas germinales . ^{[ 17 ]}
• Las células madre multipotentes pueden diferenciarse en varios tipos de células, pero solo en aquellas de una familia de células estrechamente relacionadas. ^{[ 15 ]}
• Las células madre oligopotentes pueden diferenciarse en solo unos pocos tipos de células, como las células madre linfoides o mieloides. ^{[ 15 ]}
• Las células unipotentes solo pueden producir un tipo de célula, la suya propia, ^{[ 15 ]} pero tienen la propiedad de autorrenovación, lo que las distingue de las células no madre.

Las células madre embrionarias (CME) son las células de la masa celular interna de un blastocisto , formadas antes de la implantación en el útero. ^{[ 21 ]} En el desarrollo embrionario humano, la etapa de blastocisto se alcanza 4-5 días después de la fertilización , momento en el que consta de 50-150 células. Las CME son pluripotentes y dan lugar durante el desarrollo a todos los derivados de las tres capas germinales : ectodermo , endodermo y mesodermo . En otras palabras, pueden desarrollarse en cada uno de los más de 200 tipos de células del cuerpo adulto cuando reciben la estimulación suficiente y necesaria para un tipo celular específico. No contribuyen a las membranas extraembrionarias ni a la placenta .

Durante el desarrollo embrionario, las células de la masa celular interna se dividen continuamente y se especializan. Por ejemplo, una porción del ectodermo en la parte dorsal del embrión se especializa como " neurectodermo ", que se convertirá en el futuro sistema nervioso central (SNC). ^{[ 22 ]} Más adelante en el desarrollo, la neurulación hace que el neuroectodermo forme el tubo neural . En la etapa del tubo neural, la porción anterior sufre encefalización para generar o "patronar" la forma básica del cerebro. En esta etapa del desarrollo, el principal tipo celular del SNC se considera una célula madre neural .

Las células madre neurales se autorrenuevan y en algún momento se transforman en células progenitoras gliales radiales (RGP). Las RGP formadas tempranamente se autorrenuevan mediante división simétrica para formar un grupo de reserva de células progenitoras . Estas células transitan a un estado neurogénico y comienzan a dividirse asimétricamente para producir una gran diversidad de muchos tipos diferentes de neuronas, cada una con expresión génica, características morfológicas y funcionales únicas. El proceso de generación de neuronas a partir de células gliales radiales se llama neurogénesis . La célula glial radial tiene una morfología bipolar distintiva con procesos altamente elongados que abarcan el espesor de la pared del tubo neural. Comparte algunas características gliales , más notablemente la expresión de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP). ^{[ 23 ] [ 24 ]} La célula glial radial es la célula madre neural primaria del SNC vertebrado en desarrollo , y su cuerpo celular reside en la zona ventricular , adyacente al sistema ventricular en desarrollo . Las células madre neurales están comprometidas con los linajes neuronales ( neuronas , astrocitos y oligodendrocitos ), y por lo tanto su potencia está restringida. ^{[ 22 ]}

Casi todas las investigaciones realizadas hasta la fecha han utilizado células madre embrionarias de ratón (mES) o células madre embrionarias humanas (hES) derivadas de la masa celular interna temprana. Ambas poseen las características esenciales de las células madre, pero requieren entornos muy diferentes para mantener un estado indiferenciado. Las células ES de ratón se cultivan sobre una capa de gelatina como matriz extracelular (para soporte) y requieren la presencia del factor inhibidor de la leucemia (LIF) en el medio de suero. También se ha demostrado que un cóctel de fármacos que contiene inhibidores de GSK3B y de la vía MAPK/ERK , denominado 2i, mantiene la pluripotencia en el cultivo de células madre. ^{[ 25 ]} Las células ESC humanas se cultivan sobre una capa alimentadora de fibroblastos embrionarios de ratón y requieren la presencia del factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF o FGF-2). ^{[ 26 ]} Sin condiciones de cultivo óptimas o manipulación genética, ^{[ 27 ]} las células madre embrionarias se diferenciarán rápidamente.

Una célula madre embrionaria humana también se define por la expresión de varios factores de transcripción y proteínas de la superficie celular. Los factores de transcripción Oct-4 , Nanog y Sox2 forman la red reguladora central que asegura la supresión de los genes que conducen a la diferenciación y el mantenimiento de la pluripotencia. ^{[ 28 ]} Los antígenos de superficie celular más comúnmente utilizados para identificar células hES son los glicolípidos antígeno embrionario específico de etapa 3 y 4, y los antígenos de queratán sulfato Tra-1-60 y Tra-1-81. La definición molecular de una célula madre incluye muchas más proteínas y continúa siendo un tema de investigación. ^{[ 29 ]}

Mediante el uso de células madre embrionarias humanas para producir células especializadas, como células nerviosas o cardíacas, en el laboratorio, los científicos pueden acceder a células humanas adultas sin necesidad de extraer tejido de los pacientes. Posteriormente, pueden estudiar estas células adultas especializadas en detalle para intentar discernir las complicaciones de las enfermedades o para estudiar las reacciones celulares a nuevos fármacos propuestos.

Debido a sus capacidades combinadas de expansión ilimitada y pluripotencia, las células madre embrionarias siguen siendo una fuente teóricamente potencial para la medicina regenerativa y el reemplazo de tejidos después de una lesión o enfermedad. ^{[ 30 ]} Sin embargo, actualmente no hay tratamientos aprobados que utilicen células ES. El primer ensayo en humanos fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en enero de 2009. ^{[ 31 ]} Sin embargo, el ensayo en humanos no se inició hasta el 13 de octubre de 2010, en Atlanta para la investigación de lesiones de la médula espinal . El 14 de noviembre de 2011, la empresa que realizaba el ensayo ( Geron Corporation ) anunció que suspendería el desarrollo de sus programas de células madre. ^{[ 32 ]} Diferenciar las células ES en células utilizables evitando el rechazo del trasplante son solo algunos de los obstáculos que aún enfrentan los investigadores de células madre embrionarias. ^{[ 33 ]} Las células madre embrionarias, al ser pluripotentes, requieren señales específicas para una diferenciación correcta; si se inyectan directamente en otro cuerpo, las células ES se diferenciarán en muchos tipos diferentes de células, causando un teratoma . Actualmente, muchos países tienen moratorias o limitaciones sobre la investigación con células madre embrionarias humanas o sobre la producción de nuevas líneas celulares madre embrionarias humanas debido a las controversias éticas que suscitan.

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  Células madre embrionarias de ratón con marcador fluorescente
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  Colonia de células madre embrionarias humanas sobre una capa alimentadora de fibroblastos embrionarios de ratón.

El uso de células madre embrionarias ha generado una importante controversia ética y política. Un aspecto central del debate es el estatus moral del embrión humano, ya que la obtención de células madre embrionarias generalmente implica la destrucción de embriones en etapas tempranas de desarrollo. Los críticos argumentan que esta práctica viola la santidad de la vida humana y, por lo tanto, es inaceptable.

Células madre mesenquimales

Las células madre mesenquimales (CMM) o células estromales mesenquimales, también conocidas como células de señalización medicinal, son multipotentes y se encuentran en tejidos adultos, como el músculo, el hígado, la médula ósea y el tejido adiposo. Las células madre mesenquimales suelen funcionar como soporte estructural en diversos órganos, como se mencionó anteriormente, y controlan el movimiento de sustancias. Las CMM pueden diferenciarse en numerosas categorías celulares, como adipocitos, osteocitos y condrocitos, derivados de la capa mesodérmica. ^{[ 34 ]} La capa mesodérmica contribuye al crecimiento de los elementos esqueléticos del cuerpo, como el cartílago o el hueso. El término "meso" proviene del griego, lo que indica que las células mesenquimales pueden desplazarse durante el desarrollo embrionario temprano entre las capas ectodérmica y endodérmica. Este mecanismo ayuda a rellenar el espacio, siendo clave para reparar heridas en organismos adultos que tienen que ver con células mesenquimales en la dermis (piel), hueso o músculo. ^{[ 35 ]}

Se sabe que las células madre mesenquimales son esenciales para la medicina regenerativa. Se estudian ampliamente en ensayos clínicos . Debido a que se aíslan fácilmente y se obtiene un alto rendimiento, tienen una alta plasticidad, lo que les permite facilitar la inflamación y estimular el crecimiento y la diferenciación celular, así como la restauración de tejidos derivados de la inmunomodulación y la inmunosupresión. Las MSC provienen de la médula ósea, lo que requiere un procedimiento agresivo para aislar la cantidad y la calidad de las células aisladas, y varía según la edad del donante. Al comparar las tasas de MSC en los aspirados de médula ósea y el estroma de la médula ósea, los aspirados tienden a tener tasas más bajas de MSC que el estroma. Se sabe que las MSC son heterogéneas y expresan un alto nivel de marcadores de pluripotencia en comparación con otros tipos de células madre, como las células madre embrionarias. ^{[ 34 ]} La inyección de MSC conduce a la cicatrización de heridas principalmente a través de la estimulación de la angiogénesis. ^{[ 36 ]}

Las células madre primitivas ubicadas en los órganos de los fetos se denominan células madre fetales. ^{[ 42 ]}

Existen dos tipos de células madre fetales:

1. Las células madre fetales propiamente dichas provienen del tejido del feto y generalmente se obtienen tras un aborto . Estas células madre no son inmortales, pero tienen una alta capacidad de división y son multipotentes.
2. Las células madre fetales extraembrionarias provienen de las membranas extraembrionarias y, por lo general, no se distinguen de las células madre adultas. Estas células madre se adquieren después del nacimiento, no son inmortales, pero tienen un alto nivel de división celular y son pluripotentes. ^{[ 43 ]}

Las células madre adultas, también llamadas células madre somáticas (del griego σωματικóς, "del cuerpo"), son células madre que mantienen y reparan el tejido en el que se encuentran. ^{[ 44 ]}

En humanos se conocen cuatro fuentes accesibles de células madre adultas autólogas :

1. Médula ósea , que requiere extracción mediante recolección , generalmente de los huesos pélvicos a través de cirugía. ^{[ 45 ]}
2. Tejido adiposo (células grasas), que requiere extracción mediante liposucción. ^{[ 46 ]}
3. La sangre, que requiere extracción mediante aféresis , en la cual se extrae sangre del donante (similar a una donación de sangre) y se pasa por una máquina que extrae las células madre y devuelve otras porciones de la sangre al donante. ^{[ 47 ]}
4. Líquido menstrual ^{[ 48 ]}

Las células madre también pueden obtenerse de la sangre del cordón umbilical justo después del nacimiento. De todos los tipos de células madre, la obtención autóloga implica el menor riesgo. Por definición, las células autólogas se obtienen del propio cuerpo, al igual que se almacena la propia sangre para procedimientos quirúrgicos electivos. ^{[ 49 ]}

Las células madre pluripotentes adultas son raras y generalmente escasas en número, pero se pueden encontrar en la sangre del cordón umbilical y otros tejidos. ^{[ 50 ]} La médula ósea es una fuente rica de células madre adultas, ^{[ 51 ]} que se han utilizado en el tratamiento de varias afecciones, incluyendo la cirrosis hepática, ^{[ 52 ]} la isquemia crónica de las extremidades ^{[ 53 ]} y la insuficiencia cardíaca terminal. ^{[ 54 ]} La cantidad de células madre de la médula ósea disminuye con la edad y es mayor en los hombres que en las mujeres durante los años reproductivos. ^{[ 55 ]} Gran parte de la investigación sobre células madre adultas hasta la fecha se ha centrado en caracterizar su potencia y capacidad de autorrenovación. ^{[ 56 ]} El daño al ADN se acumula con la edad tanto en las células madre como en las células que componen el entorno de las células madre. Se considera que esta acumulación es responsable, al menos en parte, del aumento de la disfunción de las células madre con el envejecimiento (véase la teoría del daño al ADN del envejecimiento ). ^{[ 57 ]}

La mayoría de las células madre adultas están restringidas a un linaje ( multipotentes ) y generalmente se las denomina según su origen tisular ( célula madre mesenquimal , célula madre derivada de tejido adiposo, célula madre endotelial , célula madre de pulpa dental , etc.). ^{[ 58 ] [ 59 ]} Las células Muse (células resistentes al estrés con diferenciación multilinaje) son un tipo de célula madre pluripotente descubierto recientemente que se encuentra en múltiples tejidos adultos, incluidos el tejido adiposo, los fibroblastos dérmicos y la médula ósea. Aunque raras, las células Muse se pueden identificar por su expresión de SSEA-3 , un marcador de células madre indiferenciadas, y marcadores generales de células madre mesenquimales como CD90 y CD105 . Cuando se someten a un cultivo en suspensión de células individuales, las células generan cúmulos que son similares a los cuerpos embrionarios en morfología y expresión génica, incluidos los marcadores de pluripotencia canónicos Oct4 , Sox2 y Nanog . ^{[ 60 ]}

Los tratamientos con células madre adultas se han utilizado con éxito durante muchos años para tratar la leucemia y los cánceres óseos y sanguíneos relacionados mediante trasplantes de médula ósea. ^{[ 61 ]} Las células madre adultas también se utilizan en medicina veterinaria para tratar lesiones de tendones y ligamentos en caballos. ^{[ 62 ]}

El uso de células madre adultas en investigación y terapia no es tan controvertido como el de células madre embrionarias , ya que la producción de células madre adultas no requiere la destrucción de un embrión . Además, en los casos en que las células madre adultas se obtienen del propio receptor ( autotrasplante ), el riesgo de rechazo es prácticamente inexistente. Por consiguiente, el gobierno estadounidense está destinando más fondos a la investigación con células madre adultas. ^{[ 63 ]}

Ante la creciente demanda de células madre adultas humanas para fines tanto de investigación como clínicos (normalmente se requieren entre 1 y 5 millones de células por kg de peso corporal por tratamiento), resulta fundamental superar la brecha entre la necesidad de expandir las células in vitro y la capacidad de aprovechar los factores subyacentes a la senescencia replicativa. Se sabe que las células madre adultas tienen una vida útil limitada in vitro y que entran en senescencia replicativa de forma casi indetectable al iniciar el cultivo in vitro. ^{[ 64 ]}

También llamadas células madre perinatales, estas células madre multipotentes se encuentran en el líquido amniótico y la sangre del cordón umbilical. Estas células madre son muy activas, se expanden extensamente sin necesidad de células de soporte y no son tumorigénicas. Las células madre amnióticas son multipotentes y pueden diferenciarse en células de líneas adipogénicas, osteogénicas, miogénicas, endoteliales, hepáticas y neuronales. ^{[ 67 ]} Las células madre amnióticas son objeto de intensa investigación.

El uso de células madre del líquido amniótico supera las objeciones éticas al uso de embriones humanos como fuente de células. La doctrina católica romana prohíbe el uso de células madre embrionarias en la experimentación; por consiguiente, el periódico vaticano " Osservatore Romano " calificó a las células madre amnióticas como "el futuro de la medicina". ^{[ 68 ]}

Es posible recolectar células madre amnióticas para donantes o para uso autólogo: el primer banco de células madre amnióticas de EE. UU. ^{[ 69 ] [ 70 ]} fue inaugurado en 2009 en Medford, MA, por Biocell Center Corporation ^{[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]} y colabora con varios hospitales y universidades de todo el mundo. ^{[ 74 ]}

Las células madre adultas tienen limitaciones en cuanto a su potencia; a diferencia de las células madre embrionarias (CME), no pueden diferenciarse en células de las tres capas germinales . Por ello, se consideran multipotentes .

Sin embargo, la reprogramación permite la creación de células pluripotentes, células madre pluripotentes inducidas (iPSC), a partir de células adultas. Estas no son células madre adultas, sino células somáticas (por ejemplo, células epiteliales) reprogramadas para dar lugar a células con capacidades pluripotentes. Utilizando la reprogramación genética con factores de transcripción de proteínas , se han derivado células madre pluripotentes con capacidades similares a las ESC. ^{[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ]} La primera demostración de células madre pluripotentes inducidas fue realizada por Shinya Yamanaka y sus colegas en la Universidad de Kioto . ^{[ 78 ]} Utilizaron los factores de transcripción Oct3/4 , Sox2 , c-Myc y Klf4 para reprogramar células de fibroblastos de ratón en células pluripotentes. ^{[ 75 ] [ 79 ]} Trabajos posteriores utilizaron estos factores para inducir pluripotencia en células de fibroblastos humanos. ^{[ 80 ]} Junying Yu , James Thomson y sus colegas de la Universidad de Wisconsin-Madison utilizaron un conjunto diferente de factores, Oct4, Sox2, Nanog y Lin28, y llevaron a cabo sus experimentos utilizando células de prepucio humano . ^{[ 75 ] [ 81 ]} Sin embargo, pudieron replicar el hallazgo de Yamanaka de que era posible inducir pluripotencia en células humanas.

Las células madre pluripotentes inducidas difieren de las células madre embrionarias. Comparten muchas propiedades similares, como la pluripotencia y el potencial de diferenciación, la expresión de genes de pluripotencia , patrones epigenéticos , la formación de cuerpos embrionarios y teratomas , y la formación de quimeras viables , ^{[ 78 ] [ 79 ]} pero existen muchas diferencias dentro de estas propiedades. La cromatina de las iPSC parece ser más "cerrada" o metilada que la de las ESC. ^{[ 78 ] [ 79 ]} De manera similar, el patrón de expresión génica entre ESC e iPSC, o incluso iPSC obtenidas de diferentes orígenes. ^{[ 78 ]} Por lo tanto, existen preguntas sobre la "completitud" de la reprogramación y la memoria somática de las células madre pluripotentes inducidas. A pesar de esto, la inducción de células somáticas a ser pluripotentes parece ser viable.

Como resultado del éxito de estos experimentos, Ian Wilmut , quien ayudó a crear el primer animal clonado, la oveja Dolly , ha anunciado que abandonará la transferencia nuclear de células somáticas como vía de investigación. ^{[ 82 ]}

La capacidad de inducir pluripotencia beneficia los avances en ingeniería de tejidos . Al proporcionar un andamio y un microambiente adecuados, las células iPSC pueden diferenciarse en células con aplicaciones terapéuticas y en modelos in vitro para estudiar toxinas y patogénesis. ^{[ 83 ]}

Las células madre pluripotentes inducidas ofrecen varias ventajas terapéuticas. Al igual que las ESC, son pluripotentes . Por lo tanto, tienen un gran potencial de diferenciación; teóricamente, podrían producir cualquier célula dentro del cuerpo humano (si la reprogramación a pluripotencia fuera "completa"). ^{[ 78 ]} Además, a diferencia de las ESC, potencialmente podrían permitir a los médicos crear una línea de células madre pluripotentes para cada paciente individual. ^{[ 84 ]} Las muestras de sangre congeladas pueden usarse como una valiosa fuente de células madre pluripotentes inducidas. ^{[ 85 ]} Las células madre específicas del paciente permiten la detección de efectos secundarios antes del tratamiento farmacológico, así como la reducción del riesgo de rechazo del trasplante. ^{[ 84 ]} A pesar de su uso terapéutico limitado actual, las iPSC tienen un gran potencial para su uso futuro en el tratamiento médico y la investigación.

El análisis de linajes celulares es un procedimiento importante para analizar embriones en desarrollo. Dado que los linajes celulares muestran la relación entre las células en cada división, esto ayuda a analizar los linajes de células madre a lo largo del proceso, lo que permite reconocer la eficacia, la longevidad y otros factores de las células madre. Mediante la técnica de linaje celular, se pueden analizar genes mutantes en clones de células madre, lo que puede ayudar a comprender las vías genéticas. Estas vías regulan el funcionamiento de las células madre. ^{[ 88 ]}

Para asegurar su autorrenovación, las células madre experimentan dos tipos de división celular (véase el diagrama de división y diferenciación de células madre ). La división simétrica da lugar a dos células hijas idénticas, ambas dotadas de propiedades de células madre. La división asimétrica, por otro lado, produce solo una célula madre y una célula progenitora con un potencial de autorrenovación limitado. Las células progenitoras pueden pasar por varias rondas de división celular antes de diferenciarse completamente en una célula madura. Es posible que la distinción molecular entre las divisiones simétrica y asimétrica resida en la segregación diferencial de proteínas de la membrana celular (como los receptores ) entre las células hijas. ^{[ 89 ]}

Una teoría alternativa plantea que las células madre permanecen indiferenciadas debido a señales ambientales en su nicho particular . Las células madre se diferencian cuando abandonan ese nicho o dejan de recibir esas señales. Estudios realizados en el germario de Drosophila han identificado las señales decapentapléjica y de uniones adherentes que impiden la diferenciación de las células madre del germario. ^{[ 90 ] [ 91 ]}

En Estados Unidos, la Orden Ejecutiva 13505 estableció que los fondos federales pueden utilizarse para la investigación en la que se empleen líneas de células madre embrionarias humanas (hESC) aprobadas, pero no pueden utilizarse para obtener nuevas líneas. ^{[ 92 ]} Las Directrices de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) sobre la Investigación con Células Madre Humanas, vigentes desde el 7 de julio de 2009, implementaron la Orden Ejecutiva 13505 al establecer los criterios que las líneas de hESC deben cumplir para ser aprobadas para su financiación. ^{[ 93 ]} El Registro de Células Madre Embrionarias Humanas de los NIH puede consultarse en línea y contiene información actualizada sobre las líneas celulares elegibles para la financiación de los NIH. ^{[ 94 ]} A enero de 2022, existían 486 líneas aprobadas. ^{[ 95 ]}

La terapia con células madre consiste en el uso de células madre para tratar o prevenir una enfermedad o afección. ^{[ 96 ]} El trasplante de médula ósea es una forma de terapia con células madre que se ha utilizado durante muchos años porque ha demostrado ser eficaz en ensayos clínicos. ^{[ 97 ] [ 98 ]} La implantación de células madre puede ayudar a fortalecer el ventrículo izquierdo del corazón, así como a conservar el tejido cardíaco en pacientes que han sufrido infartos en el pasado. ^{[ 99 ]}

Durante más de 50 años, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se ha utilizado para tratar a personas con afecciones como la leucemia y el linfoma ; esta es la única forma de terapia con células madre ampliamente practicada. ^{[ 97 ] [ 98 ] [ 100 ]} A partir de 2016La única terapia establecida que utiliza células madre es el trasplante de células madre hematopoyéticas . ^{[ 4 ]} Este suele tomar la forma de un trasplante de médula ósea , pero las células también pueden derivarse de la sangre del cordón umbilical . Se están realizando investigaciones para desarrollar diversas fuentes de células madre, así como para aplicar tratamientos con células madre para enfermedades neurodegenerativas ^{[ 101 ] [ 30 ] [ 102 ]} y afecciones como la diabetes y las enfermedades cardíacas .

Algunas de las patentes fundamentales que cubren las células madre embrionarias humanas pertenecen a la Fundación de Investigación de Exalumnos de Wisconsin (WARF): las patentes 5,843,780, 6,200,806 y 7,029,913, inventadas por James A. Thomson . WARF no hace valer estas patentes contra científicos académicos, pero sí contra empresas. ^{[ 116 ]}

En 2006, la Public Patent Foundation presentó una solicitud ante la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos (USPTO) para que reexaminara las tres patentes ^{[ 117 ]} en nombre de su cliente, el grupo de vigilancia de patentes sin fines de lucro Consumer Watchdog (anteriormente Foundation for Taxpayer and Consumer Rights). ^{[ 116 ]} En el proceso de reexamen, que implica varias rondas de discusión entre la USPTO y las partes, la USPTO inicialmente estuvo de acuerdo con Consumer Watchdog y rechazó todas las reivindicaciones en las tres patentes, ^{[ 118 ]} sin embargo, en respuesta, WARF modificó las reivindicaciones de las tres patentes para hacerlas más específicas, y en 2008 la USPTO determinó que las reivindicaciones modificadas en las tres patentes eran patentables. La decisión sobre una de las patentes (7,029,913) era apelable, mientras que las decisiones sobre las otras dos no lo eran. ^{[ 119 ] [ 120 ]} Consumer Watchdog apeló la concesión de la patente '913 ante la Junta de Apelaciones e Interferencias de Patentes (BPAI) de la USPTO, que admitió la apelación, y en 2010 la BPAI decidió que las reivindicaciones enmendadas de la patente '913 no eran patentables. ^{[ 121 ]} Sin embargo, WARF pudo reabrir el procedimiento del caso y lo hizo, enmendando nuevamente las reivindicaciones de la patente '913 para hacerlas más específicas, y en enero de 2013 se permitieron las reivindicaciones enmendadas. ^{[ 122 ]}

En julio de 2013, Consumer Watchdog anunció que apelaría la decisión de admitir las reivindicaciones de la patente '913 ante el Tribunal de Apelaciones del Circuito Federal de los Estados Unidos (CAFC), el tribunal federal de apelaciones que conoce de los casos de patentes. ^{[ 123 ]} En una audiencia en diciembre de 2013, el CAFC planteó la cuestión de si Consumer Watchdog tenía legitimación procesal para apelar; el caso no podía continuar hasta que se resolviera esa cuestión. ^{[ 124 ]}

Condiciones

Entre las enfermedades y afecciones en las que se está investigando el tratamiento con células madre se incluyen:

• Diabetes ^{[ 125 ]}
• Alopecia androgénica y pérdida de cabello ^{[ 126 ] [ 127 ]}
• Artritis reumatoide ^{[ 125 ]}
• Enfermedad de Parkinson ^{[ 125 ]}
• Enfermedad de Alzheimer ^{[ 125 ]}
• Enfermedad respiratoria ^{[ 128 ]}
• Osteoartritis ^{[ 125 ]}
• Reparación de accidentes cerebrovasculares y lesiones cerebrales traumáticas ^{[ 129 ]}
• Discapacidad de aprendizaje debida a un trastorno congénito ^{[ 130 ]}
• Reparación de lesiones de la médula espinal ^{[ 131 ]}
• Infarto de miocardio ^{[ 132 ]}
• Tratamientos contra el cáncer ^{[ 129 ]}
• Reversión de la calvicie ^{[ 133 ]}
• Reemplazar los dientes faltantes ^{[ 134 ]}
• Reparar la audición ^{[ 135 ]}
• Restaurar la visión ^{[ 136 ]} y reparar el daño a la córnea ^{[ 137 ].}
• Esclerosis lateral amiotrófica ^{[ 138 ]}
• Enfermedad de Crohn ^{[ 139 ]}
• Cicatrización de heridas ^{[ 140 ]}
• Infertilidad masculina debida a la ausencia de células madre espermatogoniales. ^{[ 141 ]} En estudios recientes, los científicos han encontrado una manera de solucionar este problema reprogramando una célula y transformándola en un espermatozoide. Otros estudios han demostrado la restauración de la espermatogénesis mediante la introducción de células iPSC humanas en los testículos de ratones. Esto podría significar el fin de la azoospermia . ^{[ 142 ]}
• Infertilidad femenina : ovocitos creados a partir de células madre embrionarias. Los científicos han encontrado células madre ováricas, un tipo raro de células (0,014%) que se encuentran en el ovario. Podrían usarse como tratamiento no solo para la infertilidad, sino también para la insuficiencia ovárica prematura (IOP). ^{[ 143 ]} Una nueva investigación publicada en Science Direct sugiere que los folículos ováricos podrían ser estimulados para crecer en el entorno ovárico mediante el uso de células madre presentes en la médula ósea . Este estudio se realizó mediante la infusión de células madre de médula ósea humana en ratones inmunodeficientes para mejorar la fertilización. ^{[ 144 ]} Otro estudio realizado con ratones con función ovárica dañada por quimioterapia encontró que la terapia in vivo con células madre de médula ósea puede curar los ovarios dañados. ^{[ 145 ]} Ambos estudios son prueba de concepto y necesitan ser probados más a fondo, pero tienen la posibilidad de mejorar la fertilidad para las personas que tienen IOP debido al tratamiento de quimioterapia.
• Isquemia crítica de las extremidades ^{[ 146 ]}