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CDKN1B

El inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1B ( p27 Kip1 ) es un inhibidor enzimático que en humanos está codificado por el gen CDKN1B . [ 5 ] Codifica una proteína que pe...

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El inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1B ( p27 Kip1 ) es un inhibidor enzimático que en humanos está codificado por el gen CDKN1B . [ 5 ] Codifica una proteína que pertenece a la familia Cip/Kip de proteínas inhibidoras de la cinasa dependiente de ciclina (Cdk). La proteína codificada se une a los complejos ciclina E - CDK2 o ciclina D - CDK4 y previene su activación , controlando así la progresión del ciclo celular en G1. A menudo se le denomina proteína inhibidora del ciclo celular porque su función principal es detener o ralentizar el ciclo de división celular .

Función

El gen p27 Kip1 posee una secuencia de ADN similar a la de otros miembros de la familia "Cip/Kip", que incluye los genes p21 Cip1/Waf1 y p57 Kip2 . Además de esta similitud estructural, las proteínas "Cip/Kip" comparten la característica funcional de poder unirse a diversas clases de moléculas de ciclina y Cdk. Por ejemplo, p27 Kip1 se une a la ciclina D , ya sea sola o formando un complejo con su subunidad catalítica CDK4 . Al hacerlo, p27 Kip1 inhibe la actividad catalítica de Cdk4, impidiendo que esta añada residuos de fosfato a su sustrato principal , la proteína del retinoblastoma ( pRb ). El aumento de los niveles de la proteína p27 Kip1 suele provocar que las células se detengan en la fase G1 del ciclo celular. Asimismo, p27 Kip1 es capaz de unirse a otras proteínas Cdk cuando forma complejos con subunidades de ciclina como Ciclina E / Cdk2 y Ciclina A / Cdk2 . [ 6 ]

Regulación

En general, los factores de crecimiento extracelulares que promueven la división celular reducen la transcripción y traducción de p27 Kip1 . Además, el aumento de la síntesis de CDk4,6/ciclina D provoca la unión de p27 a este complejo, secuestrándolo e impidiendo su unión al complejo CDk2/ciclina E. Asimismo, un complejo CDK2/ciclina E activo fosforila p27 y la marca para su ubiquitinación. [ 7 ] Una mutación de este gen puede conducir a la pérdida de control sobre el ciclo celular, lo que lleva a una proliferación celular descontrolada. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Se ha observado pérdida de la expresión de p27 en carcinomas mamarios caninos metastásicos. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Se ha sugerido que la disminución de la señalización de TGF-beta causa la pérdida de la expresión de p27 en este tipo de tumor. [ 14 ]

Se ha encontrado un elemento cis -regulador estructurado en la región 5' UTR del ARNm de P27 , donde se cree que regula la traducción en relación con la progresión del ciclo celular . [ 15 ]

La regulación de P27 se lleva a cabo mediante dos mecanismos diferentes. En el primero, su concentración se modifica según las tasas individuales de transcripción, traducción y proteólisis. P27 también puede regularse cambiando su localización subcelular [ 16 ]. Ambos mecanismos actúan para reducir los niveles de p27, lo que permite la activación de Cdk1 y Cdk2, y que la célula comience a progresar a través del ciclo celular.

Transcripción

La transcripción del gen CDKN1B es activada por las proteínas de la familia Forkhead box clase O (FoxO), que también actúan posteriormente para promover la localización nuclear de p27 y disminuir los niveles de la subunidad 5 de COP9 (COPS5), que ayuda en la degradación de p27. [ 17 ] La transcripción de p27 es activada por FoxO en respuesta a citocinas, proteínas de la leucemia promielocítica y señalización nuclear de Akt. [ 17 ] La transcripción de p27 también se ha relacionado con otro gen supresor de tumores, MEN1, en células de los islotes pancreáticos, donde promueve la expresión de CDKN1B. [ 17 ]

Traducción

La traducción de CDKN1B alcanza su máximo durante la quiescencia y la fase G1 temprana. [ 17 ] La traducción está regulada por la proteína de unión al tracto de polipirimidina (PTB), ELAVL1, ELAVL4 y microARN. [ 17 ] La PTB actúa uniéndose al IRES de CDKN1B para aumentar la traducción y, cuando los niveles de PTB disminuyen, la fase G1 se acorta. [ 17 ] ELAVL1 y ELAVL4 también se unen al IRES de CDKN1B, pero lo hacen para disminuir la traducción, por lo que la depleción de cualquiera de ellas resulta en una detención en G1. [ 17 ]

Proteólisis

La degradación de la proteína p27 ocurre cuando las células salen de la quiescencia y entran en G1. [ 17 ] Los niveles de proteína continúan cayendo rápidamente a medida que la célula continúa a través de G1 y entra en la fase S. Uno de los mecanismos mejor comprendidos para la proteólisis de p27 es la poliubiquitinación de p27 por la proteína 1 (Skp1) y 2 (Skp2) asociada a la quinasa SCF SKP2 . [ 17 ] SKP1 y Skp2 degradan p27 después de que ha sido fosforilada en la treonina 187 (Thr187) por la activación de la ciclina E- o la ciclina A-CDK2. Skp2 es la principal responsable de la degradación de los niveles de p27 que continúa durante la fase S. [ 18 ] Sin embargo, rara vez se expresa en G1 temprano, donde los niveles de p27 comienzan a disminuir por primera vez. Durante G1 temprano, la proteólisis de p27 está regulada por el Complejo Promotor de Ubiquitinación KIP1 (KPC), que se une a su dominio inhibidor de CDK. [ 19 ] P27 también tiene tres tirosinas inhibidas por Cdk en los residuos 74, 88 y 89. [ 17 ] De estas, Tyr74 es de especial interés porque es específica de los inhibidores de tipo p27. [ 17 ]

Exportación nuclear

Como alternativa al método de regulación por transcripción, traducción y proteólisis, los niveles de p27 también pueden modificarse mediante su exportación al citoplasma. Esto ocurre cuando p27 se fosforila en Ser(10), lo que permite que CRM1, una proteína transportadora de exportación nuclear, se una a p27 y la elimine del núcleo. [ 20 ] Una vez que p27 se excluye del núcleo, no puede inhibir el crecimiento celular. En el citoplasma, puede degradarse por completo o retenerse. [ 16 ] Este paso ocurre muy pronto, cuando la célula está saliendo de la fase de quiescencia, y por lo tanto es independiente de la degradación de p27 por Skp2. [ 20 ]

Regulación de microARN

Dado que los niveles de p27 pueden modularse a nivel traslacional, se ha propuesto que p27 podría estar regulado por microARN. Investigaciones recientes sugieren que tanto miR-221 como miR-222 controlan los niveles de p27, aunque las vías implicadas no se comprenden del todo. [ 16 ]

Papel en el cáncer

Proliferación

p27 se considera un supresor tumoral debido a su función como regulador del ciclo celular. [ 17 ] En los cánceres, a menudo se inactiva mediante síntesis alterada, degradación acelerada o localización incorrecta. [ 17 ] La inactivación de p27 generalmente se logra postranscripcional por la activación oncogénica de varias vías que incluyen receptores tirosina quinasas (RTK), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), SRC o proteína quinasa activada por mitógeno Ras (MAPK). [ 17 ] Estos actúan para acelerar la proteólisis de la proteína p27 y permiten que la célula cancerosa experimente una división rápida y una proliferación incontrolada. [ 17 ] Cuando p27 es fosforilada por Src en la tirosina 74 u 88, deja de inhibir la ciclina E-cdk2. [ 21 ] También se ha demostrado que Src reduce la vida media de p27, lo que significa que se degrada más rápido. [ 21 ] Se sabe que muchos cánceres epiteliales sobreexpresan EGFR, que participa en la proteólisis de p27 y en la proteólisis mediada por Ras. [ 17 ] Los cánceres no epiteliales utilizan vías diferentes para inactivar p27. [ 17 ] Muchas células cancerosas también regulan positivamente Skp2, que se sabe que participa activamente en la proteólisis de p27. [ 18 ] Como resultado, Skp2 está inversamente relacionado con los niveles de p27 y se correlaciona directamente con el grado tumoral en muchas neoplasias malignas. [ 18 ]

Metástasis

En las células cancerosas, la proteína p27 también puede localizarse erróneamente en el citoplasma para facilitar la metástasis. Los mecanismos por los que actúa sobre la motilidad difieren entre los distintos tipos de cáncer. En las células del carcinoma hepatocelular, la p27 se localiza junto con las fibras de actina para actuar sobre la GTPasa Rac e inducir la migración celular. [ 22 ] En el cáncer de mama, la p27 citoplasmática redujo la actividad de RHOA, lo que aumentó la propensión de la célula a la motilidad. [ 23 ]

Este papel de p27 puede explicar por qué las células cancerosas rara vez inactivan o eliminan completamente p27. Al retener p27 en cierta capacidad, puede exportarse al citoplasma durante la tumorigénesis y manipularse para ayudar en la metástasis. Se ha demostrado que el 70% de los melanomas metastásicos presentan p27 citoplasmático, mientras que en los melanomas benignos p27 permanece localizado en el núcleo. [ 24 ] P27 se localiza erróneamente en el citoplasma por las vías MAP2K, Ras y Akt aunque los mecanismos no se comprenden completamente. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] Además, se ha demostrado que la fosforilación de p27 en T198 por RSK1 localiza erróneamente p27 en el citoplasma, así como inhibe la vía RhoA. [ 28 ] Debido a que la inhibición de RhoA produce una disminución tanto en las fibras de estrés como en la adhesión focal, la motilidad celular aumenta. [ 29 ] P27 también puede ser exportado al citoplasma por activación oncogénica de la vía P13K. [ 29 ] Por lo tanto, la localización anómala de p27 en el citoplasma de las células cancerosas les permite proliferar sin control y proporciona una mayor motilidad.

En contraste con estos resultados, también se ha demostrado que p27 es un inhibidor de la migración en células de sarcoma. [ 30 ] En estas células, p27 se une a la estatmina, lo que impide que la estatmina se una a la tubulina y, por lo tanto, aumenta la polimerización de los microtúbulos y disminuye la motilidad celular. [ 30 ]

Regulación de microARN

Estudios de varias líneas celulares, incluidas líneas celulares de glioblastoma , tres líneas celulares de cáncer de próstata y una línea celular de tumor de mama, mostraron que la supresión de la expresión de miR-221 y miR-22 resultó en una detención del crecimiento en G1 dependiente de p27 [ 16 ]. Luego, cuando se redujo la expresión de p27, el crecimiento celular se reanudó, lo que indica un papel importante para p27 regulado por miRNA. [ 16 ] Estudios en pacientes han demostrado una correlación inversa entre los niveles de miR-221 y miR-22 y los niveles de proteína p27. Además, el tejido sano cercano mostró una alta expresión de la proteína p27 mientras que las concentraciones de miR-221 y miR-22 eran bajas. [ 16 ]

Regulación en cánceres específicos

En la mayoría de los cánceres, la disminución de los niveles de p27 nuclear se correlaciona con un mayor tamaño del tumor, un mayor grado tumoral y una mayor propensión a la metástasis. Sin embargo, los mecanismos que regulan los niveles de p27 varían entre los diferentes tipos de cáncer.

Mama

En el cáncer de mama, se ha demostrado que la activación de Src se correlaciona con niveles bajos de p27 [ 21 ] Los cánceres de mama que eran negativos para el receptor de estrógeno y el receptor de progesterona tenían más probabilidades de mostrar niveles bajos de p27 y de tener un grado tumoral alto. [ 21 ] De manera similar, las pacientes con cáncer de mama con mutaciones BRCA1/2 tenían más probabilidades de tener niveles bajos de p27. [ 31 ]

Próstata

Se ha relacionado una mutación en el gen CDKN1B con un mayor riesgo de cáncer de próstata hereditario en humanos. [ 32 ]

Neoplasia endocrina múltiple

Se han descrito mutaciones en el gen CDKN1B en familias afectadas por el desarrollo de hiperparatiroidismo primario y adenomas hipofisarios , y se ha clasificado como MEN4 ( neoplasia endocrina múltiple , tipo 4). Se recomienda realizar pruebas para detectar mutaciones en CDKN1B en pacientes con sospecha de MEN, en quienes las pruebas previas para la mutación MEN1/RET, más común, resultan negativas. [ 33 ]

Importancia clínica

Valor pronóstico

Varios estudios han demostrado que los niveles reducidos de p27 indican un peor pronóstico para el paciente. [ 17 ] Sin embargo, debido a los roles duales y contrastantes que desempeña p27 en el cáncer (como inhibidor del crecimiento y como mecanismo de metástasis), los niveles bajos de p27 pueden demostrar que un cáncer no es agresivo y permanecerá benigno. [ 17 ] En el cáncer de ovario, los tumores p27 negativos progresaron en 23 meses en comparación con 85 meses en los tumores p27 positivos y, por lo tanto, podrían usarse como un marcador pronóstico. [ 34 ] Estudios similares han correlacionado los niveles bajos de p27 con un peor pronóstico en el cáncer de mama. [ 35 ] Se demostró que los carcinomas colorrectales que carecían de p27 tenían una proteólisis específica de p27 aumentada y una supervivencia media de solo 69 meses en comparación con 151 meses para pacientes con niveles altos o normales de p27. [ 36 ] Los autores propusieron que los médicos podrían usar los niveles específicos de p27 del paciente para determinar quién se beneficiaría de la terapia adyuvante. [ 36 ] Se observaron correlaciones similares en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, [ 37 ] aquellos con cáncer de colon, [ 37 ] y cáncer de próstata. [ 38 ]

Hasta ahora, los estudios solo han evaluado el valor pronóstico de p27 retrospectivamente y no se ha establecido un sistema de puntuación estandarizado. [ 17 ] Sin embargo, se ha propuesto que los médicos deberían evaluar los niveles de p27 de un paciente para determinar si responderá a ciertas quimiotoxinas que se dirigen a tumores de rápido crecimiento donde los niveles de p27 son bajos. [ 17 ] O, por el contrario, si se encuentran niveles altos de p27 en el cáncer de un paciente, su riesgo de metástasis es mayor y el médico puede tomar una decisión informada sobre su plan de tratamiento. [ 17 ] Dado que los niveles de p27 se controlan postranscripcionalmente, los estudios proteómicos pueden usarse para establecer y monitorear los niveles individuales de un paciente, lo que ayuda en el futuro de la medicina personalizada.

Se ha demostrado que los siguientes tipos de cáncer tienen una correlación inversa con la expresión de p27 y el pronóstico: orofaringolaríngeo, esofágico, gástrico, de colon, de pulmón, melanoma, glioma, cáncer de mama, de próstata, linfoma y leucemia. [ 18 ]

Correlación con la respuesta al tratamiento

La proteína p27 también puede permitir a los médicos seleccionar mejor el tratamiento adecuado para cada paciente. Por ejemplo, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con quimioterapia basada en platino mostraron una menor supervivencia si presentaban niveles bajos de p27. [ 39 ] De manera similar, los niveles bajos de p27 se correlacionaron con malos resultados de la quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama. [ 40 ]

Valor como objetivo terapéutico

Se ha explorado la proteína P27 como un objetivo potencial para la terapia contra el cáncer debido a que sus niveles están altamente correlacionados con el pronóstico del paciente. [ 41 ] Esto es cierto para un amplio espectro de cánceres, incluidos el de colon, mama, próstata, pulmón, hígado, estómago y vejiga. [ 41 ]

Uso de microARN para terapia

Debido al papel que desempeñan los miRNAs en la regulación de p27, se están realizando investigaciones para determinar si los antagomiRs que bloquean la actividad de miR221 y 222 y permiten que se produzca la inhibición del crecimiento celular de p27 podrían actuar como fármacos terapéuticos contra el cáncer. [ 16 ]

Papel en la regeneración

La reducción de CDKN1B estimula la regeneración de las células ciliadas cocleares en ratones. Dado que CDKN1B impide que las células entren en el ciclo celular , la inhibición de la proteína podría causar la reentrada y la posterior división. En mamíferos donde la regeneración de las células ciliadas cocleares normalmente no ocurre, esta inhibición podría ayudar a regenerar células dañadas que de otro modo serían incapaces de proliferar. De hecho, cuando el gen CDKN1B se interrumpe en ratones adultos, las células ciliadas del órgano de Corti proliferan, mientras que las de los ratones control no lo hacen. La falta de expresión de CDKN1B parece liberar a las células ciliadas de la detención natural del ciclo celular. [ 42 ] [ 43 ] Dado que la muerte de las células ciliadas en la cóclea humana es una causa importante de pérdida auditiva , la proteína CDKN1B podría ser un factor importante en el tratamiento clínico de la sordera .

Interacciones

Se ha demostrado que CDKN1B interactúa con:

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Véase también

Referencias

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