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Hipersensibilidad

La hipersensibilidad (también llamada reacción de hipersensibilidad ) es una respuesta inmune caracterizada por mecanismos que causan daño tisular significativo o disfunción fis...

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La hipersensibilidad (también llamada reacción de hipersensibilidad ) es una respuesta inmune caracterizada por mecanismos que causan daño tisular significativo o disfunción fisiológica, ya sea dirigida contra patógenos , antígenos ambientales inocuos o autoantígenos, y que es reproducible tras la reexposición al antígeno. [ 1 ] [ 2 ] Si bien los mecanismos de hipersensibilidad a veces pueden cumplir funciones protectoras (como el control de enfermedades infecciosas), se distinguen por su capacidad de causar daño tisular colateral que puede superar cualquier beneficio protector. En conjunto, las hipersensibilidades son extremadamente comunes: la fiebre del heno afecta a aproximadamente 1 de cada 10 personas en todo el mundo, [ 3 ] el asma afecta a cientos de millones, [ 4 ] y aproximadamente 1 de cada 12 personas tiene una enfermedad autoinmune. [ 5 ]

En 1963, Philip George Houthem Gell y Robin Coombs introdujeron una clasificación sistemática de los diferentes tipos de hipersensibilidad basada en los tipos de antígenos y respuestas inmunes involucradas. [ 6 ] Según este sistema, conocido como la clasificación de Gell y Coombs [ 7 ] o clasificación de Gell-Coombs, [ 8 ] existen cuatro tipos de hipersensibilidad:

  1. Tipo I , que es una reacción inmediata mediada por inmunoglobulina E (IgE).
  2. Tipo II , una reacción mediada por anticuerpos que canónicamente involucra IgG , IgM o ambas.
  3. Tipo III , una reacción mediada por complejos inmunes que involucra IgG , el sistema del complemento y los fagocitos .
  4. Tipo IV , una reacción de hipersensibilidad retardada mediada por células T. [ 9 ]

Además de sus diferentes mecanismos, cada tipo de hipersensibilidad difiere en el tiempo transcurrido hasta la aparición de los síntomas tras la exposición al antígeno causante . La hipersensibilidad de tipo I, también conocida como hipersensibilidad inmediata, se manifiesta en cuestión de segundos o minutos tras la exposición. La hipersensibilidad de tipo II (citotóxica) y la de tipo III (por inmunocomplejos) se manifiestan en cuestión de horas. La hipersensibilidad de tipo IV, también conocida como hipersensibilidad retardada (HTR), se manifiesta días después de la exposición.

Nota: La clasificación de hipersensibilidades de Gell-Coombs (así como las demás que se analizan en esta página) no se corresponde con la clasificación moderna de las respuestas inmunitarias como tipo 1 , tipo 2 o tipo 3. Las hipersensibilidades de tipo I, por ejemplo, son manifestaciones inapropiadas de las respuestas inmunitarias de tipo 2 (inducidas por IgE, IL-4 e IL-13). Las de tipo IV son respuestas inmunitarias de tipo 1 (inducidas por IFN-γ, Th1 y células T CD8), según el sistema de clasificación original de Gell-Coombs. Las de tipo II y III pueden implicar una combinación de diferentes tipos de respuesta inmunitaria.

Las enfermedades autoinmunes se manifiestan como algún tipo de reacción de hipersensibilidad de tipo II, III o IV como su proceso patológico clave. Es posible que varios tipos de reacciones de hipersensibilidad contribuyan a una enfermedad al mismo tiempo, y el tipo de reacción de hipersensibilidad central en una enfermedad inmunológica determinada puede cambiar con el tiempo (por ejemplo, se cree que la neumonitis por hipersensibilidad aguda es una hipersensibilidad de tipo III, pero a medida que se vuelve más crónica, comienza a asemejarse más a una de tipo IV), o incluso según la región (el asma alérgica se comporta como una hipersensibilidad de tipo IV en las vías respiratorias inferiores y como una hipersensibilidad de tipo I en las vías respiratorias superiores). [ 10 ] Por lo tanto, estas categorías deben considerarse como guías más que como reglas absolutas.

Es importante comprender las reacciones de hipersensibilidad para orientar las decisiones de diagnóstico y tratamiento de las afecciones mediadas por ellas.

Terminología

El término " alergia " ha sufrido una revisión significativa a lo largo de los años, refiriéndose originalmente de forma específica a las hipersensibilidades de tipo I (es decir, un proceso mediado por IgE). Sin embargo, las sociedades profesionales modernas definen la alergia como cualquier mecanismo inmunológico (ya sea mediado por IgE o no) que produce una reacción de hipersensibilidad. [ 11 ] Esto tiene cierta utilidad porque algunas cosas que a menudo se describen como alergias o enfermedades alérgicas (por ejemplo, alergia al níquel , FPIES ) no son reacciones de hipersensibilidad de tipo I. Sin embargo, esto significa que cualquier cosa bajo la clasificación de Gell y Coombs puede considerarse una alergia, siempre que el antígeno al que se dirige la hipersensibilidad se origine fuera del cuerpo (es decir, no enfermedades autoinmunes). [ 10 ] También hay reacciones de hipersensibilidad no inmunes incluidas en clasificaciones bajo marcos más modernos (hipersensibilidad de tipo V, VI y VII según la clasificación del documento de posición EAACI 2023, véase más abajo), que no están cubiertas por la clasificación de Gell y Coombs. Estas representan reacciones de hipersensibilidad no alérgicas. A pesar de esto, muchos siguen utilizando el término alergia específicamente para describir las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, por lo que conviene obtener aclaraciones siempre que sea posible. Resulta confuso que el término «alérgeno» no se haya actualizado para reflejar este cambio de uso [ 12 ] y se refiera específicamente a cualquier antígeno unido por IgE.

Clasificación de Gell y Coombs

La clasificación de hipersensibilidad de Gell y Coombs es la más utilizada y distingue cuatro tipos de respuesta inmune que producen daño tisular colateral en función de su mecanismo. [ 13 ]

Estos temas se desarrollan con mayor profundidad más adelante, en sus respectivas secciones.

Clasificaciones más allá de Gell & Coombs

Nota: Los números utilizados en los dos marcos presentados a continuación (EAACI 2023 y Pichler) se superponen, pero no son idénticos; es decir, IVc en EAACI no es lo mismo que IVc según la clasificación de Pichler.

Categorización propuesta por la EAACI de las reacciones de hipersensibilidad

Con el tiempo, se han definido tipos adicionales de reacciones de hipersensibilidad más allá de los 4 propuestos por Gell y Coombs. [ 10 ] Según la clasificación más reciente publicada por la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica en 2023 en su documento de posición, las hipersensibilidades se clasifican según la tabla a continuación (los tipos I-III son los mismos que en la clasificación de Gell y Coombs, el tipo IV se amplía y los tipos V-VII son nuevos). Tenga en cuenta que las hipersensibilidades de tipo IV en este marco no son exactamente las mismas que las de la taxonomía modernizada de Gell y Coombs. La tabla a continuación detalla los tipos adicionales y ampliados. EAACI 2023 agrupa las hipersensibilidades de tipo I-III como mediadas por anticuerpos.

Esta ampliación refleja el reconocimiento de que no todas las reacciones inmunitarias adversas se ajustan a la dicotomía original entre anticuerpos y células, en particular las afecciones inflamatorias crónicas con una fisiopatología compleja.

Clasificación de hipersensibilidad a fármacos de Pichler

Otra clasificación que se ha utilizado además de la de Gell y Coombs es la propuesta por Pichler, [ 19 ] [ 20 ] principalmente para hipersensibilidades a fármacos. Esta es una actualización importante porque las hipersensibilidades a fármacos no operan bajo las mismas reglas que las hipersensibilidades a otras sustancias. Por ejemplo, los fármacos suelen ser moléculas pequeñas y se reconocen solo como haptenos, las reacciones de hipersensibilidad a fármacos no siempre requieren sensibilización previa (es decir, pueden ocurrir desde la primera exposición), y la genética/farmacogenómica del huésped juega un papel fundamental. Es ampliamente similar a la clasificación de Gell y Coombs con algunas ligeras modificaciones, ya que subdivide el tipo IV en tipos IVa, IVb, IVc y IVd, agrega la hipersensibilidad no alérgica y la interacción farmacológica con el receptor inmunitario (reacción pi). Las diferencias con la clasificación de Gell y Coombs se resumen a continuación.

Es importante destacar que existen otros sistemas de clasificación para las reacciones adversas a los medicamentos , pero estos generalmente no las consideran en términos de mecanismos de hipersensibilidad.

Estos sistemas de clasificación se revisan y actualizan constantemente en diferentes regiones geográficas y especialidades.

Hipersensibilidad tipo I

Las hipersensibilidades de tipo I se describen comúnmente como alergias (véase la nota en la sección de Terminología).

Patogenesia

Hipersensibilidad tipo I

El componente esencial de la hipersensibilidad tipo I es la inmunoglobulina E (IgE) de alta afinidad específica de antígeno. Prácticamente no hay restricciones sobre qué antígeno puede generarse IgE (a pesar de la necesidad de cambio de clase , se ha observado IgE contra alérgenos de carbohidratos , así como contra haptenos), pero los más comunes incluyen varios alérgenos alimentarios, látex, venenos y medicamentos. La IgE representa una minoría de todas las inmunoglobulinas producidas y, en condiciones fisiológicas, ayuda a mediar la protección contra parásitos (aquellos demasiado grandes para entrar en las células, por ejemplo, helmintos , artrópodos ) así como contra venenos . [ 21 ] Los mecanismos subyacentes a la inducción de IgE no se comprenden completamente, pero se sabe que la IgE puede producirse ya sea por cambio de clase directamente de un anticuerpo IgM o a través de un cambio de clase secuencial (en el que un anticuerpo IgG hecho de un anticuerpo de clase IgM cambia a IgE). [ 22 ] La generación de un anticuerpo IgE contra un antígeno se conoce como sensibilización . Esto es mucho más probable que ocurra en individuos atópicos . La sensibilización por sí sola no garantiza que se produzca una reacción de hipersensibilidad de tipo I.

Una vez generada, la IgE se une principalmente a los mastocitos a través del receptor de alta afinidad para IgE (FcεRI), presente en mastocitos y basófilos. Los mastocitos se encuentran en los tejidos (piel y mucosas), mientras que los basófilos se transportan por la sangre. En el suero solo se encuentran cantidades muy pequeñas de IgE, y su vida media es breve. Sin embargo, cuando se une a los mastocitos formando un complejo con FcεRI, la IgE puede persistir durante semanas, independientemente de si las células secretoras de IgE la producen activamente o no. [ 23 ]

La aparición de los síntomas tras la exposición se produce en cuestión de segundos o minutos. Una vez que el antígeno (alérgeno) contra el que la IgE es específica entra en contacto con la IgE unida al receptor FcεRI , induce una entrada de calcio en el mastocito a través de ORAI1, lo que provoca la degranulación y la liberación de los siguientes mediadores (las funciones enumeradas no son exhaustivas):

  • Histamina : Provoca un aumento de la permeabilidad vascular, secreción de moco y broncoconstricción.
  • Heparina : actúa como anticoagulante, se une a mediadores y secuestra factores de crecimiento.
  • Triptasa : degrada los alérgenos y la IgE reticulada, activa el complemento, degrada los neuropéptidos y aumenta la contractilidad del músculo liso de las vías respiratorias.
  • Quimasa : La expresión de la quimasa es específica de cada subconjunto de mastocitos: está presente en los mastocitos humanos que contienen triptasa y quimasa ( MCTC ) y en los mastocitos del tejido conectivo de ratón (CTMC). La quimasa aumenta la secreción de moco, activa la IL-1β y degrada la matriz extracelular .

Tras esta liberación inicial de mediadores preformados, los mastocitos comienzan a sintetizar:

  • PGD2 : Provoca broncoconstricción, edema tisular, aumento de la secreción de moco y quimiotaxis de eosinófilos, células Th2 y basófilos a través delreceptor CRTH2 (CD294) .
  • LTC4/LTD4 : Provoca broncoconstricción, edema tisular, aumento de la secreción de moco, mayor proliferación del músculo liso de las vías respiratorias dependiente de IL-13, secreción de IL-4 por los eosinófilos, secreción de IL-5, IL-8 y TNF-α por los mastocitos y fibrosis tisular.

El papel del factor activador de plaquetas (PAF) como amplificador de las respuestas de los mastocitos ha sido cada vez más reconocido, [ 24 ] [ 25 ] particularmente en la anafilaxia . [ 26 ] El PAF puede ser producido directamente por los propios mastocitos, [ 27 ] pero no se excluyen otras fuentes. Si bien las reacciones de hipersensibilidad tipo I comparten estos mecanismos patogénicos comunes, también son posibles otros distintos (por ejemplo, la bradicinina contribuye a la anafilaxia y al angioedema , pero no es prominente como una característica general de las reacciones de hipersensibilidad tipo I en su conjunto y no es un mediador de los mastocitos [ 28 ] ). Muchas reacciones también desarrollan una fase tardía (horas) caracterizada por eosinófilos reclutados y producción sostenida de mediadores/citoquinas.

Las reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerpos IgE pueden ocurrir tras la primera exposición a una sustancia cuando ya se ha producido una sensibilización previa a antígenos homólogos de otras fuentes; esta reactividad cruzada explica la aparición de síntomas incluso sin contacto directo previo. [ 29 ] Sin embargo, en la mayoría de los casos, las reacciones de hipersensibilidad de tipo I que se consideran resultado de una primera exposición reflejan en realidad una exposición previa no detectada al antígeno que indujo la sensibilización.

Cabe señalar que la intoxicación alimentaria por escómbridos no es una hipersensibilidad de tipo I, sino más bien una toxicidad directa por histamina, ya que la IgE no está implicada.

Diagnóstico

Las hipersensibilidades de tipo I pueden diagnosticarse mediante múltiples modalidades. Por ejemplo, el método de referencia para las alergias alimentarias es la prueba de provocación oral doble ciego controlada con placebo (DBPCFC). [ 30 ] La sola presencia de anticuerpos IgE nunca es suficiente para demostrar la existencia de una reacción de hipersensibilidad de tipo I. [ 31 ] Esto debe ir acompañado de una historia clínica que respalde la reacción, ya que de lo contrario podría reflejar sensibilización y desencadenar la evitación de un alérgeno que no es necesario y, paradójicamente, podría conducir al desarrollo de hipersensibilidad de tipo I. [ 32 ] Esto subraya la importancia de una supervisión adecuada antes de intentar dietas de eliminación. Para los medicamentos, el equivalente a una DBPCFC es una prueba de provocación con dosis graduales. Por otro lado, las pruebas cutáneas de punción también pueden diagnosticar hipersensibilidades de tipo I, pero reflejan sensibilización en lugar de una verdadera hipersensibilidad y deben ir acompañadas de una historia clínica que lo respalde. La prueba de activación de basófilos se utiliza ocasionalmente como complemento de otras pruebas, pero tiene limitaciones importantes que merecen ser consideradas, incluyendo la posibilidad de que haya personas que no respondan y la inaccesibilidad. [ 33 ] Los diagnósticos basados ​​en componentes permiten identificar el componente alergénico específico de las sustancias que desencadena la hipersensibilidad de tipo I, lo que puede ayudar a orientar el tratamiento. [ 34 ] La elección e interpretación de la prueba deben basarse en la probabilidad pretest para minimizar los falsos positivos y los falsos negativos.

Gestión

La histamina es un mediador central de los síntomas observados en las reacciones de hipersensibilidad tipo I, por lo que el tratamiento con antihistamínicos suele proporcionar un alivio sintomático eficaz. [ 35 ] Los corticosteroides también pueden ayudar a promover un entorno inmunorregulador que ayuda a suprimir la inflamación asociada con las hipersensibilidades tipo I. [ 36 ] Sin embargo, la histamina no es el único mediador, ni es necesariamente el más importante. Por ejemplo, los antihistamínicos no previenen ni tratan la anafilaxia, lo que indica un papel clave para otros mediadores (la epinefrina intramuscular es el tratamiento de primera línea para la anafilaxia y aborda todas sus manifestaciones patológicas). [ 37 ] [ 38 ] No se ha demostrado que la premedicación con antihistamínicos y corticosteroides para prevenir las reacciones de hipersensibilidad tipo I sea eficaz y no debe reemplazar la administración inmediata de epinefrina en el contexto de la anafilaxia.

Los enfoques adicionales dirigidos para la enfermedad mediada por IgE incluyen biológicos que reducen la IgE o la inflamación de tipo 2. Los anticuerpos monoclonales anti-IgE reducen la IgE libre y regulan negativamente el FcεRI en mastocitos y basófilos, disminuyendo la sensibilidad de las células efectoras. [ 39 ] Alternativamente, el bloqueo de citocinas clave de tipo 2 como IL-4 e IL-13 ayuda a controlar la inflamación alérgica. [ 40 ] El bloqueo de IL-5 también se ha utilizado para eliminar eosinófilos del cuerpo para ayudar a controlar estas respuestas inflamatorias. [ 41 ] En casos refractarios al bloqueo de IL-4 e IL-13, la focalización en la corriente superior de otras citocinas como TSLP puede ser efectiva. [ 42 ] Los inhibidores de la vía de los leucotrienos ( antagonistas del receptor de cisteinil-leucotrieno o inhibidores de la 5-lipoxigenasa ) son coadyuvantes para la enfermedad predominantemente de las vías respiratorias. [ 43 ] Para medicamentos indispensables que provocan reacciones mediadas por IgE, los protocolos de desensibilización rápida de fármacos pueden inducir transitoriamente hiporrespuesta de los mastocitos, y la protección persiste solo mientras continúa la dosificación. [ 44 ] A pesar del papel central de los mastocitos en la patogénesis de la hipersensibilidad de tipo I, los estabilizadores de mastocitos generalmente se utilizan solo en síndromes de activación de mastocitos (excepto en la conjuntivitis alérgica ).

Las reacciones de hipersensibilidad tipo I suelen ser susceptibles de desensibilización (inmunoterapia con alérgenos). [ 45 ] El principio básico de la inmunoterapia con alérgenos consiste en exponer al paciente a dosis crecientes de alérgeno, a veces con y a veces sin un adyuvante . La forma específica de inmunoterapia (p. ej., sublingual frente a subcutánea) depende de la naturaleza del alérgeno, así como de las características del paciente. A medida que se produce la exposición sucesiva al alérgeno, el paciente comienza a desarrollar anticuerpos IgG1 e IgG4 que compiten con la IgE por la unión e inhiben la señalización de la IgE, además de desarrollar células T reguladoras que ayudan a promover la tolerancia al alérgeno. [ 46 ] Sin embargo, el mantenimiento de la tolerancia a menudo requiere una reexposición regular al alérgeno. Tampoco es raro que las hipersensibilidades tipo I desaparezcan con el tiempo, particularmente en niños. Por ejemplo, la mayoría de los pacientes con alergia genuina a la penicilina pierden su reactividad en 10 años. [ 47 ] No obstante, algunas son persistentes, particularmente en ausencia de terapia de desensibilización (como la alergia al cacahuete). [ 48 ]

Dependiendo de la gravedad de la hipersensibilidad tipo I, también puede ser importante evitar por completo la exposición al alérgeno, si es posible. Las exposiciones repetidas al alérgeno pueden provocar un aumento en los niveles de IgE y una activación más intensa de los mastocitos y basófilos. No está claro por qué la inmunoterapia con alérgenos induce tolerancia, mientras que la reexposición al alérgeno en condiciones naturales suele exacerbar la hipersensibilidad tipo I, pero probablemente se deba a una combinación de la vía de exposición y la dosis del alérgeno, así como al contexto inmunológico general en el que se produce la exposición.

Hipersensibilidad tipo II

La reacción de hipersensibilidad tipo II se refiere a una reacción en la que los anticuerpos (clásicamente IgG o IgM) se dirigen contra antígenos celulares o de la matriz extracelular, lo que provoca destrucción celular, pérdida de función o daño tisular. Los antígenos pueden estar presentes de forma natural en el organismo (antígenos intrínsecos) o pueden introducirse desde el medio ambiente (antígenos extrínsecos). [ 49 ] [ 50 ]

Hipersensibilidad tipo II

La disfunción fisiológica se produce por alguna combinación de:

La IgA también puede desempeñar un papel en las reacciones de hipersensibilidad de tipo II, como en la enfermedad por IgA lineal o el pénfigo por IgA , aunque no se incluye clásicamente en la definición de hipersensibilidades de tipo II.

La aparición de los síntomas tras la exposición suele producirse entre horas y días, pero las afecciones mediadas por la hipersensibilidad de tipo II suelen ser crónicas.

Las hipersensibilidades de tipo II comparten múltiples características con las hipersensibilidades de tipo III. Las principales diferencias radican en:

  1. Dónde se forma el complejo inmunitario:
    1. La fase soluble corresponde al tipo III.
    2. La matriz o la membrana unida corresponden al tipo II.
  2. Dónde se produce el daño tisular:
    1. La localización del antígeno corresponde al tipo II.
    2. La deposición distal, es decir, a través de la vasculatura, los glomérulos o la sinovial, corresponde al tipo III.

Las anemias hemolíticas autoinmunes son ejemplos clásicos de hipersensibilidad tipo II. En este caso, los anticuerpos provocan la lisis de los glóbulos rojos al unirse a su superficie e iniciar los mecanismos canónicos de hipersensibilidad tipo II. Estas pueden diagnosticarse mediante la prueba de Coombs . En la prueba de Coombs directa, se extrae sangre del paciente y se incuba con anticuerpos antihumanos (el reactivo de Coombs). El resultado es positivo (lo que indica la unión de anticuerpos del paciente a los glóbulos rojos) cuando se produce la aglutinación de los glóbulos rojos . La prueba de Coombs indirecta es similar, pero utiliza el suero del donante en lugar de su sangre completa y utiliza glóbulos rojos no donados con el reactivo de Coombs. Al igual que con la prueba de Coombs directa, el resultado es positivo cuando se produce la aglutinación de los glóbulos rojos.

El tratamiento de las hipersensibilidades de tipo II es heterogéneo y depende de la hipersensibilidad específica.

Hipersensibilidad tipo III

Hipersensibilidad tipo III

Las hipersensibilidades de tipo III ocurren en respuesta a antígenos solubles. Estos antígenos son reconocidos por anticuerpos y forman redes de antígeno y anticuerpo (a veces incorporando complemento) conocidas como inmunocomplejos. A medida que circulan, los inmunocomplejos pueden depositarse en diversos tejidos, donde median el daño tisular a través de mecanismos que se superponen en gran medida con la hipersensibilidad de tipo II, aunque clásicamente se hace mayor hincapié en el papel de los neutrófilos como impulsores de la inflamación en la hipersensibilidad de tipo III. Los libros de texto a menudo subestiman el papel de la señalización de FcγR en las manifestaciones clínicas de las hipersensibilidades de tipo III, [ 53 ] centrándose en cambio en el complemento. Sin embargo, al menos para la reacción de Arthus, los FcγR parecen ser mucho más importantes para la enfermedad que el complemento. No obstante, existe una regulación recíproca de estas vías, ya que se ha demostrado que la expresión de FcγR activadores aumenta por la señalización del receptor C5a . [ 54 ] Además, existen casos en los que el complemento parece ser clave en la patogénesis de la hipersensibilidad tipo III. Por ejemplo, las primeras vacunas contra el VRS que se intentaron (que nunca se autorizaron), compuestas de VRS inactivado con formalina y precipitado en alumbre , causaron un mayor riesgo de hospitalización tras la infección por VRS en niños ( enfermedad respiratoria exacerbada asociada a la vacuna, VAERD ), en parte a través de mecanismos que son consistentes con la hipersensibilidad tipo III. [ 55 ] Sin embargo, la deficiencia del complemento protege contra la VAERD. [ 56 ] Se han notificado hallazgos similares con el síndrome de sarampión atípico , asociado a la infección por sarampión tras la vacunación con la vacuna inactivada contra el sarampión (que se retiró del mercado en 1968). [ 57 ]

En general, las reacciones de tipo III ocurren en cuestión de horas después de la exposición al antígeno, a menos que sea la primera exposición, en cuyo caso hay un retraso en la formación de anticuerpos (como en la enfermedad del suero) de aproximadamente 7 a 14 días después de la exposición, con un inicio más rápido con reexposiciones sucesivas. [ 50 ]

Aunque existen ensayos que detectan complejos inmunes, la mayoría de los hospitales no los tienen, por lo que su utilidad es limitada. Los niveles de complemento a menudo pueden indicar la presencia de hipersensibilidad de tipo III: una disminución de C4 y C3 implica la activación de la vía clásica , frecuentemente asociada con el LES . Una disminución de C3, factor B o properdina sugiere la activación de la vía alternativa , frecuentemente asociada con la glomerulonefritis membranoproliferativa . [ 14 ]

El manejo de las hipersensibilidades de tipo III es heterogéneo y depende de la hipersensibilidad específica.

Mecanismos moleculares

El tamaño de los inmunocomplejos es un determinante importante de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. El tamaño de los inmunocomplejos depende de la cantidad y proporción de anticuerpos y antígenos, formándose los más grandes con cantidades intermedias de ambos. [ 58 ] Los inmunocomplejos grandes son fagocitados más fácilmente por las células de Kupffer y los macrófagos de la pulpa roja, mientras que los pequeños se depositan más fácilmente en los tejidos. [ 14 ] Se cree que los inmunocomplejos formados con niveles moderados de exceso de antígeno (ligeramente superiores al nivel que maximiza el tamaño de los complejos) son los más patógenos porque son más difíciles de eliminar que los complejos grandes, permanecen en la circulación durante más tiempo y pueden fijar el complemento fácilmente (lo que los inmunocomplejos pequeños no hacen con tanta eficacia). La carga negativa de las membranas basales glomerulares y cutáneas puede promover el depósito de inmunocomplejos con carga positiva en estos sitios. En algunos casos, los antígenos con carga positiva pueden depositarse primero en la membrana basal de los glomérulos antes de que se formen los inmunocomplejos (aunque canónicamente en la hipersensibilidad tipo III la formación de inmunocomplejos ocurre primero). La estructura del antígeno y del anticuerpo también son determinantes clave del tamaño de los inmunocomplejos. Por ejemplo, los inmunocomplejos no pueden formarse cuando todos los anticuerpos se unen al mismo epítopo o a epítopos superpuestos, a menos que el epítopo en cuestión aparezca varias veces en la superficie del antígeno (como en un antígeno multivalente). [ 14 ] En una respuesta inmune, el mismo antígeno puede generar muchos anticuerpos diferentes, y estos pueden no superponerse en sus epítopos, lo que facilita la formación de inmunocomplejos. La unión del anticuerpo debe ser al menos bivalente (es decir, ambos paratopos del anticuerpo deben estar ocupados) y el antígeno debe ser multivalente para que exista alguna posibilidad de formación de inmunocomplejos. El factor reumatoide puede aumentar el tamaño de los inmunocomplejos y a menudo aparece transitoriamente en el curso de las respuestas inmunes, amplificando la señalización de los anticuerpos (no indica automáticamente artritis reumatoide, aunque rara vez se encuentra en condiciones basales en personas sanas). [ 59 ]

The biological activity of immune complexes also depends on the antibody isotype and subclass.[60]IgG4 for example is not as efficient at forming immune complexes because it readily undergoes Fab arm exchange and thus behaves as though it has only one binding site (functional monovalency), and is a poor activator of complement.[61][62] In contrast, IgM is among the most potent activators of the classical pathway of complement activation of all the isotypes and readily forms immune complexes because it has 10 binding sites in its soluble pentameric form. Antibody classes and subclasses also differ in their ability to engage Fc receptors, which in turn influences the effector functions elicited by immune complexes.

Similarly, the glycosylation of IgG antibodies is a key modifier of effector functions, with afucosylation of the Fc glycan resulting in markedly enhanced affinity for CD16 and consequently enhanced inflammation, whereas sialylation of the Fc glycan causes IgG to change conformation and enables binding to type II FcγRs, which have anti-inflammatory effects.[51][52]Galactosylation of the Fc glycan promotes oligomerization of IgG, facilitating efficient complement activation.[63]

Type IV hypersensitivity

Type IV hypersensitivity

Type IV hypersensitivity reactions are classically described as delayed-type hypersensitivities (DTH) because onset of symptoms following exposure takes 48–72 hours.[50][14][49] Formally, however, the term DTH is most tightly associated with tuberculin skin testing and reflects type IVa hypersensitivity (see below). The 48- to 72-hour delay reflects the time required for: (1) antigen-specific memory T cells to encounter antigen and become activated, (2) these cells to proliferate locally, and (3) recruitment of effector cells to the site of exposure.

The critical feature of type IV hypersensitivity reactions is their dependency on T cells (type I, II, and III are dependent on antibodies). They may be initiated only after an antigen has been presented on class II MHC proteins and recognized by CD4 T cells. Initially, there is a sensitization event that elicits T cell responses against the antigen (not IgE in this case), which results in memory CD4 T cells. Re-exposure results in a more rapid response from these cells.

Las células T CD8 también pueden desempeñar un papel en las hipersensibilidades de tipo IV (en particular, el tipo IVc), pero dependen de las células T CD4 para su activación; por lo tanto, la inducción de respuestas de células T CD4 es el aspecto esencial de las hipersensibilidades de tipo IV. [ 64 ] Puede ocurrir una activación limitada de las células T CD8 independientes de las células T colaboradoras bajo una fuerte adyuvancia innata, pero la activación dependiente de las células T colaboradoras es el mecanismo predominante en la enfermedad clásica de tipo IV.

La naturaleza específica de la reacción de hipersensibilidad depende de las características de la respuesta de las células T al antígeno: [ 65 ]

  • Tipo IVa (predominio de Th1/macrófagos): Las células Th1 producen IFN-γ y TNF-α para activar los macrófagos, lo que provoca la formación de granulomas en respuestas persistentes. Ejemplos: prueba cutánea de tuberculina; inflamación granulomatosa a antígenos micobacterianos; dermatitis alérgica de contacto.
  • Tipo IVb (predominio de Th2/eosinófilos): Las células Th2 producen IL-4/IL-5/IL-13 para inducir inflamación eosinofílica. Ejemplos: reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS); algunas erupciones eccematosas crónicas inducidas por fármacos.
  • Tipo IVc (con predominio de linfocitos T citotóxicos): Los linfocitos T CD8 (generalmente activados por linfocitos Th1, además de las células presentadoras de antígenos profesionales) liberan perforina, granzima B e interacciones Fas-FasL para provocar la muerte celular directa. Ejemplos: síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, erupción fija por fármacos, rechazo agudo de injertos mediado por linfocitos T (el rechazo de injertos a menudo también presenta características de tipo IVa).
  • Tipo IVd (predominante en linfocitos T/neutrófilos): La CXCL8 (IL-8) derivada de linfocitos T y el GM-CSF reclutan/activan neutrófilos. Ejemplos: pustulosis exantemática generalizada aguda; psoriasis pustulosa.

Muchas reacciones de hipersensibilidad retardada (DTH) dependen de haptenos , como ocurre con diversas alergias a metales (níquel, cromo). El hapteno modifica o se asocia con un transportador para generar neoepítopos (a menudo covalentes en el caso de haptenos clásicos como muchos fármacos; los iones metálicos pueden actuar mediante coordinación con péptidos/MHC en lugar de mediante una unión estrictamente covalente). Los fármacos de molécula pequeña también pueden funcionar como haptenos, por ejemplo, la penicilina (la penicilina puede desencadenar los cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad definidos por Gell y Coombs). [ 66 ]

El diagnóstico de las hipersensibilidades de tipo IV varía según el subtipo. La dermatitis de contacto (IVa) se diagnostica mediante pruebas epicutáneas, en las que se aplican los alérgenos sospechosos sobre la piel y se evalúan a las 48-72 horas. Las reacciones de tipo IV relacionadas con fármacos suelen diagnosticarse clínicamente, ya que las pruebas de provocación son peligrosas. La prueba cutánea de tuberculina es un método diagnóstico para las hipersensibilidades de tipo IV.

A diferencia de las hipersensibilidades de tipo I, las hipersensibilidades de tipo IV generalmente no responden a la desensibilización, especialmente la necrólisis epidérmica tóxica o el síndrome de Stevens-Johnson, en los que la reexposición puede ser fatal. La prevención se centra en evitar el alérgeno causante.

El tratamiento consiste en eliminar el antígeno cuando sea posible y aplicar una inmunosupresión adecuada a la gravedad: corticosteroides tópicos para la dermatitis de contacto, corticosteroides sistémicos para el síndrome DRESS y cuidados de apoyo para el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica. A diferencia de las reacciones de tipo I, los antihistamínicos pueden proporcionar un alivio sintomático limitado (p. ej., prurito ), pero no modifican el curso de la enfermedad; la epinefrina no tiene ninguna función.

Las afecciones que perjudican las respuestas de las células T pueden reducir las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV, aunque existen matices importantes (véase Efectos de las inmunodeficiencias en las reacciones de hipersensibilidad ).

Efectos de las inmunodeficiencias en las reacciones de hipersensibilidad

Intuitivamente, cabría esperar que, dado que las hipersensibilidades representan respuestas inapropiadas del sistema inmunitario, los estados de inmunodeficiencia ofrecieran protección contra dichas reacciones o contra reacciones menos graves. Sin embargo, varias paradojas clínicamente importantes demuestran que esto no siempre es así.

Estas paradojas ilustran que las reacciones de hipersensibilidad reflejan una desregulación inmunitaria más que una mera hiperreactividad. La pérdida de mecanismos reguladores, la eliminación deficiente de antígenos o complejos inmunes y las respuestas inmunitarias compensatorias pueden provocar manifestaciones de hipersensibilidad en estados de inmunodeficiencia.

Referencias

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