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Hiperciclo (química)

Un hiperciclo En química , un hiperciclo es un modelo abstracto de organización de moléculas autorreplicantes conectadas de manera cíclica y autocatalítica . Fue introducido en ...

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Este artículo se publicó en la revista científica revisada por pares PLOS Computational Biology (2016). Haga clic para ver la versión publicada.
Un hiperciclo

En química , un hiperciclo es un modelo abstracto de organización de moléculas autorreplicantes conectadas de manera cíclica y autocatalítica . Fue introducido en forma de ecuación diferencial ordinaria (EDO) por el ganador del Premio Nobel de Química Manfred Eigen en 1967 [ 1 ] y posteriormente ampliado en colaboración con Peter Schuster . [ 2 ] [ 3 ] Se propuso como solución al problema del umbral de error encontrado durante el modelado de moléculas replicativas que hipotéticamente existieron en la Tierra primitiva (véase: abiogénesis ). De este modo, explicaba cómo la vida en la Tierra pudo haber comenzado utilizando solo secuencias genéticas relativamente cortas , que en teoría eran demasiado cortas para almacenar toda la información esencial. [ 3 ] El hiperciclo es un caso especial de la ecuación del replicador . [ 4 ] Las propiedades más importantes de los hiperciclos son la competencia de crecimiento autocatalítico entre ciclos, el comportamiento selectivo único e inmutable, la utilización de una pequeña ventaja selectiva, la rápida capacidad de evolución , el aumento de la capacidad de información y la selección contra ramas parásitas . [ 1 ]

Ideas centrales

El hiperciclo es un ciclo de macromoléculas conectadas y autorreplicantes . En el hiperciclo, todas las moléculas están vinculadas de tal manera que cada una cataliza la creación de su sucesora, y la última molécula cataliza la primera. De esta forma, el ciclo se refuerza a sí mismo. Además, cada molécula es, a su vez, susceptible de autorreplicarse. El sistema resultante constituye un nuevo nivel de autoorganización que incorpora tanto cooperación como egoísmo. La coexistencia de numerosas moléculas genéticamente no idénticas permite mantener una elevada diversidad genética en la población . Esto puede ser una solución al problema del umbral de error, que establece que, en un sistema sin replicación ideal , un exceso de mutaciones destruiría la capacidad de transportar información e impediría la creación de macromoléculas más grandes y aptas. Además, se ha demostrado que los hiperciclos pueden originarse de forma natural y que la incorporación de nuevas moléculas puede extenderlos . Los hiperciclos también están sujetos a evolución y, como tales, pueden experimentar un proceso de selección . Como resultado, el sistema no solo adquiere información, sino que su contenido informativo puede mejorarse. Desde un punto de vista evolutivo, el hiperciclo es un estado intermedio de autoorganización, pero no la solución final. [ 1 ]

A lo largo de los años, la teoría del hiperciclo ha experimentado muchas reformulaciones y enfoques metodológicos. Entre ellos, los más notables son las aplicaciones de ecuaciones diferenciales parciales , [ 5 ] autómatas celulares , [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] y formulaciones estocásticas del problema de Eigen. [ 10 ] [ 11 ] A pesar de las muchas ventajas que presenta el concepto de hiperciclos, también hubo algunos problemas con respecto a la formulación del modelo tradicional usando EDO: una vulnerabilidad a parásitos y un tamaño limitado de hiperciclos estables. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ] En 2012, se publicó la primera prueba experimental de la emergencia de una red cooperativa entre fragmentos de ribozimas autoensamblables , demostrando sus ventajas sobre los ciclos autorreplicantes. [ 14 ] Sin embargo, aunque este experimento demuestra la existencia de cooperación entre las subredes de ribozimas recombinasas , esta red cooperativa no forma un hiperciclo propiamente dicho, por lo que aún carecemos de la demostración experimental de hiperciclos. [ 15 ]

Formulación del modelo

Evolución del modelo

  • 1971  ( 1971 ) : Eigen introduce el concepto de hiperciclo [ 1 ]
  • 1977  ( 1977 ) : Eigen y Schuster extienden el concepto de hiperciclo, proponen una teoría del hiperciclo e introducen el concepto de cuasiespecies [ 2 ]
  • 1982  ( 1982 ) : Descubrimiento de las propiedades catalíticas de la ribozima [ 16 ] [ 17 ]
  • 2001  ( 2001 ) : Se diseña un ribozima de ARN polimerasa parcial mediante evolución dirigida [ 18 ]
  • 2012  ( 2012 ) : Demostración experimental de que las ribozimas pueden formar conjuntos autocatalíticos colectivos [ 15 ]

Problema del umbral de error

Presentación del problema del umbral de error

Cuando se creó un modelo de replicación de moléculas, [ 1 ] [ 2 ] se descubrió que, para un almacenamiento efectivo de información , las macromoléculas en la Tierra prebiótica no podían superar una cierta longitud umbral. Este problema se conoce como el problema del umbral de error. Surge porque la replicación es un proceso imperfecto y, durante cada evento de replicación, existe el riesgo de incorporar errores en una nueva secuencia , lo que lleva a la creación de una cuasiespecie . En un sistema que carece de replicases de alta fidelidad y mecanismos de corrección de errores , las mutaciones ocurren con alta probabilidad. Como consecuencia, la información almacenada en una secuencia puede perderse debido a la rápida acumulación de errores, una llamada catástrofe de errores . Además, se demostró que el tamaño del genoma de cualquier organismo es aproximadamente igual al inverso de la tasa de mutación por sitio por replicación. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] Por lo tanto, una alta tasa de mutación impone una limitación seria a la longitud del genoma. Para superar este problema, se necesita una maquinaria de replicación más especializada, capaz de copiar la información genética con mayor fidelidad. Manfred Eigen sugirió que las proteínas son necesarias para lograrlo. [ 1 ] Sin embargo, para codificar un sistema tan complejo como una proteína, se requieren secuencias de nucleótidos más largas, lo que aumenta aún más la probabilidad de mutación y exige una maquinaria de replicación aún más compleja. John Maynard Smith y Eörs Szathmáry denominaron a este círculo vicioso la paradoja de Eigen . [ 22 ]

Según las estimaciones actuales, la longitud máxima de una cadena replicada que puede reproducirse y mantenerse correctamente en sistemas libres de enzimas es de aproximadamente 100 bases , lo que se considera insuficiente para codificar la maquinaria de replicación. Esta observación fue la motivación para la formulación de la teoría del hiperciclo. [ 23 ]

Modelos

Se sugirió que el problema de construir y mantener moléculas más grandes, más complejas y replicadas con mayor precisión puede sortearse si varios portadores de información, cada uno de ellos almacenando una pequeña pieza de información, se conectan de tal manera que solo controlan su propia concentración . [ 1 ] [ 2 ] Los estudios del modelo matemático que describe las moléculas replicantes revelaron que para observar un comportamiento cooperativo entre moléculas autorreplicantes, estas deben estar conectadas por un bucle de retroalimentación positiva de acciones catalíticas . [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] Este tipo de red cerrada que consiste en entidades autorreplicantes conectadas por un bucle de retroalimentación positiva catalítica se denominó hiperciclo elemental. Tal concepto, además de una mayor capacidad de información, tiene otra ventaja. Vincular la autorreplicación con la catálisis mutua puede producir un crecimiento no lineal del sistema. Esto, en primer lugar, hace que el sistema sea resistente a las llamadas ramas parásitas. Las ramas parásitas son especies acopladas a un ciclo que no aportan ninguna ventaja a la reproducción del mismo, lo que, a su vez, las vuelve inútiles y disminuye el valor selectivo del sistema. En segundo lugar, refuerza la autoorganización de las moléculas en el hiperciclo, permitiendo que el sistema evolucione sin perder información, lo que resuelve el problema del umbral de error. [ 2 ]

Un hiperciclo con traslación.

El análisis de moléculas potenciales que podrían formar los primeros hiperciclos en la naturaleza impulsó la idea de acoplar una función portadora de información con propiedades enzimáticas. En el momento de la formulación de la teoría del hiperciclo, las propiedades enzimáticas se atribuían solo a las proteínas , mientras que los ácidos nucleicos se reconocían únicamente como portadores de información. Esto condujo a la formulación de un modelo más complejo de un hiperciclo con traducción . El modelo propuesto consta de varias secuencias de nucleótidos I ( I significa intermedio) y el mismo número de cadenas polipeptídicas E ( E significa enzima). Las secuencias I tienen una longitud de cadena limitada y contienen la información necesaria para construir las cadenas catalíticas E. La secuencia I i proporciona la matriz para reproducirse a sí misma y una matriz para construir la proteína E i . La proteína E i proporciona el soporte catalítico para construir la siguiente secuencia en el ciclo, I i +1 . Las secuencias autorreplicantes I forman un ciclo que consta de hebras positivas y negativas que se reproducen periódicamente. Por lo tanto, muchos ciclos de los colectivos de nucleótidos +/− están vinculados entre sí por el ciclo de segundo orden de las propiedades enzimáticas de E , formando un hiperciclo catalítico. Sin el bucle secundario proporcionado por la catálisis, las cadenas I competirían y se seleccionarían entre sí en lugar de cooperar. La reproducción es posible gracias a las funciones de traducción y polimerización codificadas en las cadenas I. En su trabajo principal, Manfred Eigen afirmó que la E codificada por la cadena I puede ser una polimerasa específica o un potenciador (o un silenciador ) de una polimerasa más general que actúa a favor de la formación de la sucesora de la cadena de nucleótidos I. Posteriormente, indicó que una polimerasa general conduce a la muerte del sistema. [ 2 ] Además, todo el ciclo debe cerrarse, de modo que E n debe catalizar la formación de I 1 para algún entero n > 1. [ 1 ] [ 2 ]

Conceptos alternativos

Durante su investigación, Eigen y Schuster también consideraron otros tipos de acoplamiento de proteínas y nucleótidos además de los hiperciclos. Una de estas alternativas fue un modelo con una replicasa que realizaba la función de polimerasa y que era un producto de traducción de una de las matrices de ARN existentes entre las cuasiespecies. Esta ARN polimerasa dependiente de ARN catalizaba la replicación de secuencias que tenían motivos específicos reconocidos por esta replicasa. Las otras matrices de ARN, o solo una de sus hebras, proporcionaban productos de traducción que tenían anticodones específicos y eran responsables de la asignación y el transporte únicos de aminoácidos. [ 2 ]

Otro concepto ideado por Eigen y Schuster fue un modelo en el que la replicación de cada plantilla de ARN era catalizada por su propio producto de traducción; al mismo tiempo, esta plantilla de ARN realizaba una función de transporte para un tipo de aminoácido. La existencia de más de una plantilla de ARN de este tipo podría posibilitar la traducción. [ 2 ]

Sin embargo, en ambos conceptos alternativos, el sistema no sobrevivirá debido a la competencia interna entre sus componentes. Incluso si ninguno de los componentes de dicho sistema es favorecido selectivamente, lo que potencialmente permite la coexistencia de todas las moléculas acopladas, estas no pueden coevolucionar ni optimizar sus propiedades. En consecuencia, el sistema pierde su estabilidad interna y no puede sobrevivir. La razón de la incapacidad de supervivencia es la falta de control mutuo de las abundancias de los componentes . [ 2 ]

Modelo matemático

Hiperciclo elemental

La dinámica del hiperciclo elemental se puede modelar utilizando la siguiente ecuación diferencial : [ 3 ]

incógnitai˙=incógnitai(ki+∑jki,jincógnitaj−1incógnitaϕ){\displaystyle {\dot {x_{i}}}=x_{i}\left(k_{i}+\sum _{j}k_{i,j}x_{j}-{\frac {1}{x}}\phi \right)}

dónde

incógnita=∑iincógnitai,ki=Fi−di.{\displaystyle {\begin{aligned}x&=\sum _{i}x_{i},\\k_{i}&=f_{i}-d_{i}.\end{aligned}}}

En la ecuación anterior, x i es la concentración de la plantilla I i ; x es la concentración total de todas las plantillas; k i es la tasa de producción en exceso de la plantilla I i , que es una diferencia entre la formación f i por autorreplicación de la plantilla y su degradación d i , generalmente por hidrólisis ; k i , j es la tasa de producción de la plantilla I i catalizada por I j ; y φ es un flujo de dilución ; que garantiza que la concentración total sea constante. Las tasas de producción y degradación se expresan en número de moléculas por unidad de tiempo a concentración unitaria ( x i = 1 ). Suponiendo que a alta concentración x el término k i puede despreciarse, y, además, en el hiperciclo, una plantilla puede replicarse solo por sí misma y el miembro anterior del ciclo, la ecuación puede simplificarse a: [ 3 ]

incógnitai˙=incógnitai(ki,i−1incógnitai−1−1incógnitaϕ){\displaystyle {\dot {x_{i}}}=x_{i}\left(k_{i,i-1}x_{i-1}-{\frac {1}{x}}\phi \right)}

donde, según las propiedades cíclicas, se puede suponer que

ki,0=ki,norte,incógnita0=incógnitanorte.{\displaystyle {\begin{aligned}k_{i,0}&=k_{i,n},\\x_{0}&=x_{n}.\end{aligned}}}

Hiperciclo con traducción

Un hiperciclo con traducción consta de polinucleótidos I i (con concentración x i ) y polipéptidos E i (con concentración y i ). Se supone que la cinética de la síntesis de nucleótidos sigue un esquema de reacción de tipo Michaelis-Menten en el que no se puede despreciar la concentración de complejos. Durante la replicación, las moléculas forman complejos I i E i -1 (con concentración z i ). Por lo tanto, la concentración total de moléculas ( x i 0 e y i 0 ) será la suma de las moléculas libres y las moléculas involucradas en un complejo:

incógnitai0=incógnitai+zi,yi0=yi+zi+1.{\displaystyle {\begin{aligned}x_{i}^{0}&=x_{i}+z_{i},\\y_{i}^{0}&=y_{i}+z_{i+1}.\end{aligned}}}

La dinámica del hiperciclo con traslación se puede describir utilizando un sistema de ecuaciones diferenciales que modela el número total de moléculas:

incógnita˙i0=Fizi−incógnitai0doIϕincógnita,y˙i0=kiincógnitai−yi0domiϕy{\displaystyle {\begin{aligned}{\dot {x}}_{i}^{0}&=f_{i}z_{i}-{\frac {x_{i}^{0}}{c_{I}}}\phi _{x},\\{\dot {y}}_{i}^{0}&=k_{i}x_{i}-{\frac {y_{i}^{0}}{c_{E}}}\phi _{y}\end{aligned}}}

dónde

doI=∑iincógnitai0,domi=∑iyi0.{\displaystyle {\begin{aligned}c_{I}&=\sum _{i}x_{i}^{0},\\c_{E}&=\sum _{i}y_{i}^{0}.\end{aligned}}}

En las ecuaciones anteriores, c E y c I son las concentraciones totales de todos los polipéptidos y todos los polinucleótidos, φ x y φ y son los flujos de dilución, k i es la tasa de producción del polipéptido E i traducido a partir del polinucleótido I i , y f i es la tasa de producción del polinucleótido I i sintetizado por el complejo I i E i -1 (a través de replicación y polimerización). [ 3 ]

El acoplamiento de ácidos nucleicos con proteínas en un modelo de hiperciclo con traducción requería un modelo adecuado para el origen del código de traducción como condición necesaria para el origen de la organización del hiperciclo. En el momento de la formulación de la teoría del hiperciclo, Crick y sus colaboradores propusieron dos modelos para el origen del código de traducción. Estos modelos indicaban que los primeros codones se construyeron según un esquema RRY o RNY, donde R representa la base púrica, Y la pirimidina y N cualquier base, considerándose este último más fiable. Actualmente, se asume que el modelo de hiperciclo podría realizarse mediante la utilización de ribozimas sin necesidad de un hiperciclo con traducción, y existen muchas más teorías sobre el origen del código genético . [ 27 ]

Evolución

Formación de los primeros hiperciclos

Eigen hizo varias suposiciones sobre las condiciones que llevaron a la formación de los primeros hiperciclos. [ 2 ] Algunas de ellas fueron consecuencia de la falta de conocimiento sobre las ribozimas, que se descubrieron pocos años después de la introducción del concepto de hiperciclo [ 16 ] [ 17 ] y negaron las suposiciones de Eigen en sentido estricto. La principal de ellas fue que la formación de hiperciclos había requerido la disponibilidad de ambos tipos de cadenas: ácidos nucleicos que formaban una población de cuasiespecies y proteínas con funciones enzimáticas. Hoy en día, teniendo en cuenta el conocimiento sobre las ribozimas, puede ser posible que los miembros de un hiperciclo se seleccionaran de la población de cuasiespecies y que la función enzimática la realizara el ARN. Según la teoría del hiperciclo, la primera polimerasa primitiva surgió precisamente de esta población. Como consecuencia, la replicación catalizada podía superar a las reacciones no catalizadas, y el sistema podía crecer más rápido. Sin embargo, este rápido crecimiento representaba una amenaza para el sistema emergente, ya que este podía perder el control sobre la cantidad relativa de ARN con función enzimática. El sistema requería un control más fiable de sus componentes, por ejemplo, mediante la incorporación del acoplamiento de ARN esenciales en un bucle de retroalimentación positiva. Sin este bucle, el sistema de replicación se perdería. Estos bucles de retroalimentación positiva dieron origen a los primeros hiperciclos. [ 2 ]

En el proceso descrito anteriormente, el hecho de que los primeros hiperciclos se originaran a partir de la población de cuasiespecies (una población de secuencias similares) creó una ventaja significativa. Una posibilidad de vincular diferentes cadenas I —lo cual es relativamente fácil de lograr teniendo en cuenta las propiedades de las cuasiespecies— es que una cadena I mejore la síntesis de la cadena similar IDe esta manera, la existencia de secuencias similares I originadas de la misma población de cuasiespecies promueve la creación del vínculo entre las moléculas I y I.'. [ 2 ]

Dinámica evolutiva

Tras su formación, un hiperciclo alcanza un equilibrio interno o un estado con concentraciones oscilantes de cada tipo de cadena I , pero con la concentración total de todas las cadenas constante. De esta forma, el sistema formado por todas las cadenas puede expresarse como una única entidad integrada. Durante la formación de los hiperciclos, varios de ellos podrían estar presentes en concentraciones comparables, pero muy pronto se producirá una selección del hiperciclo con el mayor valor de aptitud . [ 1 ] Aquí, el valor de aptitud expresa la adaptación del hiperciclo al entorno , y la selección basada en él es muy precisa. Una vez que un hiperciclo gana la competencia, es muy improbable que otro pueda ocupar su lugar, incluso si el nuevo hiperciclo fuera más eficiente que el ganador. Por lo general, ni siquiera grandes fluctuaciones en el número de especies internas pueden debilitar el hiperciclo lo suficiente como para destruirlo. En el caso de un hiperciclo, podemos hablar de selección eterna, que es responsable de la existencia de un código de traducción único y una quiralidad particular . [ 2 ]

La idea de robustez de un hiperciclo, descrita anteriormente, resulta del crecimiento exponencial de sus componentes, causado por el soporte catalítico. Sin embargo, Eörs Szathmáry e Irina Gladkih demostraron que se puede obtener una coexistencia incondicional incluso en el caso de una replicación de plantilla no enzimática que conduce a un crecimiento subexponencial o parabólico. Esto se observó durante las etapas previas a la replicación catalítica, necesarias para la formación de hiperciclos. La coexistencia de diversas secuencias que se replican de forma no enzimática podría contribuir a mantener una diversidad suficiente de módulos de ARN utilizados posteriormente para construir moléculas con funciones catalíticas. [ 28 ]

Desde el punto de vista matemático, es posible encontrar las condiciones necesarias para la cooperación de varios hiperciclos. Sin embargo, en realidad, la cooperación de hiperciclos sería extremadamente difícil, ya que requiere la existencia de un mecanismo bioquímico complejo de múltiples pasos o la incorporación de más de dos tipos de moléculas. Ambas condiciones parecen muy improbables; por lo tanto, se asume que la existencia de hiperciclos acoplados es imposible en la práctica. [ 2 ]

La evolución de un hiperciclo se produce a partir de la creación de nuevos componentes mediante la mutación de sus especies internas. Las mutaciones pueden incorporarse al hiperciclo, ampliándolo, si y solo si se cumplen dos requisitos. Primero, un nuevo portador de información I new creado por la mutación debe ser mejor reconocido por uno de los miembros del hiperciclo I i que la cadena I i +1 que era reconocida previamente por él. Segundo, el nuevo miembro I new del ciclo debe catalizar mejor la formación del polinucleótido I i +1 que era catalizada previamente por el producto de su predecesor I i . En teoría, es posible incorporar al hiperciclo mutaciones que no satisfacen la segunda condición. Estas formarían ramas parásitas que utilizan el sistema para su propia replicación, pero no contribuyen al sistema en su conjunto. Sin embargo, se observó que tales mutantes no representan una amenaza para el hiperciclo, porque otros constituyentes del hiperciclo crecen de forma no lineal, lo que impide el crecimiento de las ramas parásitas. [ 2 ]

Dinámica evolutiva: un modelo matemático

Según la definición de hiperciclo, se trata de un sistema dinámico no lineal y, en el caso más simple, se puede suponer que crece a una tasa determinada por un sistema de ecuaciones diferenciales cuadráticas . Entonces, la competencia entre hiperciclos en evolución se puede modelar utilizando la ecuación diferencial: [ 3 ]

dol˙=qldol2−dolϕdo{\displaystyle {\dot {C_{l}}}=q_{l}C_{l}^{2}-C_{l}{\frac {\phi }{C}}}

dónde

do=∑ldol.{\displaystyle C=\sum _{l}C_{l}.}

Aquí, C l es la concentración total de todas las cadenas de polinucleótidos pertenecientes a un hiperciclo H l , C es la concentración total de cadenas de polinucleótidos pertenecientes a todos los hiperciclos, q l es la tasa de crecimiento y φ es un flujo de dilución que garantiza que la concentración total sea constante. Según el modelo anterior, en la fase inicial, cuando existen varios hiperciclos, se selecciona el hiperciclo con el mayor valor de q l . Cuando un hiperciclo gana la selección y domina la población, es muy difícil reemplazarlo, incluso con un hiperciclo con una tasa de crecimiento q mucho mayor . [ 3 ]

Compartimentalización e integración del genoma

La teoría del hiperciclo propuso que los hiperciclos no son el estado final de la organización, y que el desarrollo posterior de sistemas más complejos es posible al envolver el hiperciclo en algún tipo de membrana . [ 2 ] Después de la evolución de los compartimentos , la integración del genoma del hiperciclo puede proceder uniendo sus miembros en una sola cadena, que forma un precursor de un genoma . Después de eso, todo el hiperciclo individualizado y compartimentado puede comportarse como una entidad autorreplicante simple. La compartimentación proporciona algunas ventajas para un sistema que ya ha establecido una conexión entre unidades. Sin compartimentos, la integración del genoma aumentaría la competencia al limitar el espacio y los recursos. Además, la evolución adaptativa requiere el paquete de información transmisible para mutaciones ventajosas para no ayudar a copias menos eficientes del gen. La primera ventaja es que mantiene una alta concentración local de moléculas, lo que ayuda a aumentar localmente la tasa de síntesis. En segundo lugar, mantiene el efecto de las mutaciones local, al tiempo que afecta a todo el compartimento. Esto favorece la preservación de mutaciones beneficiosas, porque evita que se propaguen. Al mismo tiempo, las mutaciones dañinas no pueden contaminar todo el sistema si están confinadas por la membrana. En cambio, solo se destruye el compartimento contaminado, sin afectar a los demás. De esta manera, la compartimentación permite la selección de mutaciones genotípicas. En tercer lugar, las membranas protegen contra los factores ambientales porque constituyen una barrera para moléculas de alto peso molecular o la radiación UV . Finalmente, la superficie de la membrana puede funcionar como catalizador. [ 3 ]

A pesar de las ventajas mencionadas, también existen problemas potenciales relacionados con los hiperciclos compartimentados. Estos problemas incluyen la dificultad en el transporte de ingredientes hacia dentro y hacia fuera, la sincronización de la síntesis de nuevas copias de los constituyentes del hiperciclo y la división del compartimento en crecimiento vinculada a un problema de empaquetamiento. [ 2 ]

En los trabajos iniciales, la compartimentación se planteó como una consecuencia evolutiva de la organización hipercíclica. Carsten Bresch y colaboradores objetaron que la organización hipercíclica no es necesaria si se tienen en cuenta los compartimentos. [ 29 ] Propusieron el llamado modelo de paquete, en el que un solo tipo de polimerasa es suficiente y copia todas las cadenas de polinucleótidos que contienen un motivo de reconocimiento especial. Sin embargo, como señalaron los autores, dichos paquetes son —a diferencia de los hiperciclos— vulnerables a mutaciones deletéreas, así como a un abismo de fluctuación, lo que da como resultado paquetes que carecen de una de las moléculas de ARN esenciales. Eigen y sus colegas argumentaron que el simple empaquetamiento de genes no puede resolver el problema de la integración de la información y que los hiperciclos no pueden ser simplemente reemplazados por compartimentos, pero que los compartimentos pueden ayudar a los hiperciclos. [ 30 ] Sin embargo, este problema planteó más objeciones, y Eörs Szathmáry y László Demeter reconsideraron si el empaquetamiento de hiperciclos en compartimentos es una etapa intermedia necesaria de la evolución. Inventaron un modelo corrector estocástico [ 10 ] que asumía que las plantillas replicativas compiten dentro de compartimentos, y que los valores selectivos de estos compartimentos dependen de la composición interna de las plantillas. Las simulaciones numéricas mostraron que, al tener en cuenta los efectos estocásticos, la compartimentalización es suficiente para integrar la información dispersa en replicadores competitivos sin necesidad de una organización hipercíclica. Además, se demostró que los hiperciclos compartimentados son más sensibles a la entrada de mutaciones deletéreas que un simple paquete de genes competidores. Sin embargo, los modelos de paquetes no resuelven el problema del umbral de error que motivó originalmente el hiperciclo. [ 31 ]

Ribozimas

En el momento de la formulación de la teoría del hiperciclo, no se conocían las ribozimas. Tras el descubrimiento de las propiedades catalíticas del ARN en 1982, [ 16 ] [ 17 ] se comprendió que el ARN tenía la capacidad de integrar las propiedades de las proteínas y las cadenas de nucleótidos en una sola entidad. Las ribozimas que potencialmente sirven como plantillas y catalizadores de la replicación pueden considerarse componentes de cuasiespecies que pueden autoorganizarse en un hiperciclo sin necesidad de inventar un proceso de traducción. En 2001, se diseñó una ribozima de ARN polimerasa parcial mediante evolución dirigida . [ 18 ] Sin embargo, solo pudo catalizar la polimerización de una cadena de aproximadamente 14 nucleótidos, a pesar de tener 200 nucleótidos de longitud. La versión más actualizada de esta polimerasa se mostró en 2013. [ 32 ] Si bien tiene la capacidad de catalizar la polimerización de secuencias más largas, incluso de su propia longitud, no puede replicarse debido a una falta de generalidad de secuencia y su incapacidad para atravesar estructuras secundarias de plantillas de ARN largas. Sin embargo, recientemente se demostró que esas limitaciones podrían superarse en principio mediante el ensamblaje de ribozimas de polimerasa activas a partir de varias cadenas cortas de ARN. [ 33 ] En 2014, se demostró una ribozima de ARN polimerasa quiral cruzada. [ 34 ] Se hipotetizó que ofrece un nuevo modo de reconocimiento entre una enzima y sustratos, que se basa en la forma del sustrato, y permite evitar el apareamiento de Watson-Crick y, por lo tanto, puede proporcionar una mayor generalidad de secuencia. Otros experimentos han demostrado que, además de poseer propiedades de polimerasa, las ribozimas podrían haber desarrollado otros tipos de actividad catalítica evolutivamente útil, como actividades de sintasa , ligasa o aminoacilasa . [ 18 ] Los aminoaciladores ribozimáticos y las ribozimas con la capacidad de formar enlaces peptídicos podrían haber sido cruciales para la invención de la traducción. Una ARN ligasa, a su vez, podría unir varios componentes de cuasiespecies en una cadena, iniciando el proceso de integración del genoma. Un ARN con actividad de sintasa o sintetasa podría ser fundamental para construir compartimentos y proporcionar bloques de construcción para el crecimiento de cadenas de ARN y proteínas, así como otros tipos de moléculas. Actualmente se conocen muchos ejemplos de este tipo de ribozima, incluyendo una ribozima peptidil transferasa , [ 35 ] una ligasa, [ 36 ] [ 37 ]y una nucleótido sintetasa . [ 38 ] Un transaminoacilador descrito en 2013 tiene cinco nucleótidos, [ 39 ] lo cual es suficiente para una reacción de trans- aminoacilación y lo convierte en la ribozima más pequeña que se ha descubierto. Apoya una síntesis de peptidil-ARN que podría ser un precursor para el proceso contemporáneo de unión de aminoácidos a moléculas de ARNt. El dominio catalítico de una ARN ligasa, que consta de 93 nucleótidos, demostró ser suficiente para catalizar una reacción de unión entre dos cadenas de ARN. [ 40 ] De manera similar, una ribozima aciltransferasa de 82 nucleótidos de longitud fue suficiente para realizar una reacción de aciltransferencia. [ 41 ] En conjunto, los resultados relativos al dominio catalítico de la ARN ligasa y la ribozima aciltransferasa están de acuerdo con el límite superior estimado de 100 nucleótidos establecido por el problema del umbral de error. Sin embargo, se planteó la hipótesis de que, incluso si se estima que las primeras ARN polimerasas dependientes de ARN son más largas —la ribozima polimerasa dependiente de ARN más pequeña reportada hasta la fecha tiene 165 nucleótidos de longitud [ 18 ] —, no necesariamente surgieron en un solo paso. Es más plausible que la ligación de cadenas de ARN más pequeñas, realizada por las primeras ARN ligasas, diera como resultado una cadena más larga con el dominio de polimerasa catalíticamente activo deseado. [ 42 ]

Cuarenta años después de la publicación del trabajo principal de Manfred Eigen dedicado a los hiperciclos, [ 1 ] Nilesh Vaidya y colegas demostraron experimentalmente que las ribozimas pueden formar ciclos catalíticos y redes capaces de expandir sus tamaños incorporando nuevos miembros. [ 14 ] Sin embargo, esto no es una demostración de un hiperciclo de acuerdo con su definición, sino un ejemplo de un conjunto autocatalítico colectivo . [ 15 ] Simulaciones computacionales anteriores mostraron que las redes moleculares pueden surgir, evolucionar y ser resistentes a las ramas de ARN parasitarias . [ 43 ] En sus experimentos, Vaidya et al. utilizaron una ribozima de intrón del grupo I de Azoarcus que, cuando se fragmenta, tiene la capacidad de autoensamblarse catalizando reacciones de recombinación de manera autocatalítica. Mutaron las secuencias de tres nucleótidos de longitud responsables del reconocimiento de las secuencias objetivo en el extremo opuesto de la ribozima (es decir, secuencias guía internas o IGS) así como estas secuencias objetivo. Algunos genotipos podían introducir cooperación al reconocer secuencias objetivo de otros ribozimas, promoviendo su unión covalente , mientras que otros genotipos egoístas solo podían autoensamblarse. En separación, el subsistema egoísta creció más rápido que el cooperativo. Después de mezclar ribozimas egoístas con cooperativas, se observó la aparición de un comportamiento cooperativo en una población fusionada, superando a los subsistemas autoensamblables. Además, los ribozimas egoístas se integraron en la red de reacciones, apoyando su crecimiento. Estos resultados también se explicaron analíticamente mediante el modelo ODE y su análisis. Difieren sustancialmente de los resultados obtenidos en dinámica evolutiva . [ 44 ] Según la teoría de la dinámica evolutiva, las moléculas egoístas deberían dominar el sistema incluso si la tasa de crecimiento del subsistema egoísta en aislamiento es menor que la tasa de crecimiento del sistema cooperativo. Además, Vaidya et al. demostraron que, cuando se fragmentan en más piezas, los ribozimas que son capaces de autoensamblarse no solo pueden seguir formando ciclos catalíticos, sino que, de hecho, los favorecen. Los resultados obtenidos de los experimentos de Vaidya et al. permitieron vislumbrar cómo las polimerasas prebióticas ineficientes, capaces de sintetizar solo oligómeros cortos , podrían ser suficientes en la etapa previa a la vida para desencadenar la vida. Esto podría ocurrir porque acoplar la síntesis de fragmentos cortos de ARN por las primeras polimerasas ribozimáticas a un sistema capaz de autoensamblarse no solo permite construir secuencias más largas, sino que también permite explotar el espacio de aptitud de manera más eficiente con el uso de laProceso de recombinación . Otro experimento realizado por Hannes Mutschler et al. [ 33 ] demostró que la ribozima de la ARN polimerasa, que describieron, puede sintetizarse in situ a partir de la ligación de cuatro fragmentos más pequeños, de forma similar a la recombinación de la ribozima de Azoarcus a partir de cuatro fragmentos de oligonucleótidos inactivos descritos anteriormente. Aparte de la importante contribución de estos experimentos a la investigación sobre el origen de la vida, no han demostrado experimentalmente la existencia de hiperciclos. [ 45 ]

El concepto de hiperciclo se ha estudiado continuamente desde su origen. Poco después de que Eigen y Schuster publicaran su trabajo principal sobre hiperciclos, [ 2 ] John Maynard Smith planteó la objeción de que el soporte catalítico para la replicación dado a otras moléculas es altruista. [ 46 ] Por lo tanto, no puede ser seleccionado y mantenido en un sistema. También subrayó la vulnerabilidad del hiperciclo a los parásitos, ya que estos son favorecidos por la selección. Más tarde, Josef Hofbauer y Karl Sigmund [ 47 ] indicaron que, en realidad, un hiperciclo solo puede mantener menos de cinco miembros. De acuerdo con el análisis principal de Eigen y Schuster, argumentaron que los sistemas con cinco o más especies exhiben un comportamiento cíclico limitado e inestable , porque algunas especies pueden extinguirse debido a eventos estocásticos y romper el bucle de retroalimentación positiva que sostiene el hiperciclo. La extinción del hiperciclo es entonces la consecuencia. También se enfatizó que un tamaño de hiperciclo de hasta cuatro es demasiado pequeño para mantener la cantidad de información suficiente para cruzar el umbral de información. [ 2 ]

Varios investigadores propusieron una solución a estos problemas introduciendo el espacio en el modelo inicial ya sea explícitamente [ 6 ] [ 13 ] [ 48 ] [ 49 ] o en forma de una segregación espacial dentro de compartimentos. [ 10 ] [ 29 ] Bresch et al. [ 29 ] propusieron un modelo de paquete como solución para el problema del parásito. Más tarde, Szathmáry y Demeter [ 10 ] propusieron un modelo de máquina correctora estocástica. Ambos sistemas compartimentados demostraron ser robustos frente a los parásitos. Sin embargo, los modelos de paquete no resuelven el problema del umbral de error que motivó originalmente la idea del hiperciclo. Unos años más tarde, Maarten Boerlijst y Paulien Hogeweg , y más tarde Nobuto Takeuchi, estudiaron las ecuaciones del replicador con el uso de ecuaciones diferenciales parciales [ 5 ] y modelos de autómatas celulares, [ 6 ] [ 7 ] [ 9 ] métodos que ya demostraron ser exitosos en otras aplicaciones. [ 50 ] [ 51 ] Demostraron que la autoestructuración espacial del sistema resuelve completamente el problema de la extinción global para sistemas grandes y, parcialmente, el problema de los parásitos. [ 13 ] Este último también fue analizado por Robert May , [ 12 ] quien notó que un patrón emergente de onda espiral rotatoria , que se observó durante simulaciones computacionales realizadas en autómatas celulares, demostró ser estable y capaz de sobrevivir a la invasión de parásitos si aparecen a cierta distancia del núcleo de la onda. Desafortunadamente, en este caso, la rotación se desacelera a medida que aumenta el número de miembros del hiperciclo, lo que significa que la selección tiende a disminuir la cantidad de información almacenada en el hiperciclo. Además, también hay un problema con agregar nueva información al sistema. Para ser preservada, la nueva información tiene que aparecer cerca del núcleo de la onda espiral. Sin embargo, esto haría que el sistema fuera vulnerable a los parásitos y, como consecuencia, el hiperciclo no sería estable. Por lo tanto, las ondas espirales estables se caracterizan por una selección única e irrepetible, lo que crea las restricciones de que, por un lado, una vez que la información se agrega al sistema, no se puede abandonar fácilmente; y por otro lado, no se puede agregar nueva información. [ 12 ]

Otro modelo basado en autómatas celulares, que considera una red replicativa más simple de parásitos que mutan continuamente y sus interacciones con una especie de replicasa, fue propuesto por Takeuchi y Hogeweg [ 7 ] y exhibió un patrón emergente de onda viajera. Sorprendentemente, las ondas viajeras no solo demostraron ser estables frente a parásitos moderadamente fuertes, si la tasa de mutación de los parásitos no es demasiado alta, sino que el patrón emergente en sí mismo se generó como resultado de las interacciones entre los parásitos y las especies de replicasa. La misma técnica se utilizó para modelar sistemas que incluyen la formación de complejos. [ 52 ] Finalmente, la simulación de hiperciclos extendida a tres dimensiones mostró la emergencia del análogo tridimensional de una onda espiral, a saber, la onda en espiral. [ 53 ]

Comparación con otras teorías de la vida

El hiperciclo es solo una de varias teorías actuales de la vida, incluyendo el quimotón [ 54 ] de Tibor Gánti , los sistemas ( M,R ) [ 55 ] [ 56 ] de Robert Rosen , la autopoiesis (o autoconstrucción ) [ 57 ] de Humberto Maturana y Francisco Varela , y los conjuntos autocatalíticos [ 58 ] de Stuart Kauffman , similar a una propuesta anterior de Freeman Dyson . [ 59 ] Todas estas (incluido el hiperciclo) encontraron su inspiración original en el libro de Erwin Schrödinger ¿Qué es la vida? [ 60 ] pero al principio parecen tener poco en común entre sí, principalmente porque los autores no se comunicaron entre sí, y ninguno de ellos hizo referencia alguna en sus publicaciones principales a ninguna de las otras teorías. No obstante, hay más similitudes de las que pueden ser obvias a primera vista, por ejemplo, entre Gánti y Rosen. [ 61 ] Hasta hace poco [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] casi no ha habido intentos de comparar las diferentes teorías y discutirlas juntas.

Último Ancestro Común Universal (LUCA)

Algunos autores equiparan los modelos del origen de la vida con LUCA, el Último Ancestro Común Universal de toda la vida existente . [ 65 ] Este es un grave error que resulta de no reconocer que L se refiere al último ancestro común, no al primer ancestro, que es mucho más antiguo: una gran cantidad de evolución ocurrió antes de la aparición de LUCA. [ 66 ]

Gill y Forterre expresaron el punto esencial de la siguiente manera: [ 67 ]

LUCA no debe confundirse con la primera célula, sino que fue el resultado de un largo periodo de evolución. El hecho de ser el "último" implica que LUCA fue precedido por una larga sucesión de "ancestros" más antiguos.

Referencias

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  • Modelo Hypercycle de J. Padgett implementado en repast