Hiperforina

La hiperforina es un fitoquímico producido por algunos miembros del género vegetal Hypericum , en particular Hypericum perforatum (hierba de San Juan). ^{[ 2 ]} La hiperforina puede estar involucrada en los efectos farmacológicos de la hierba de San Juan, ^{[ 2 ]} específicamente en sus efectos antidepresivos. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} Los metaanálisis de ensayos clínicos sugieren que H. perforatum es tan eficaz como los ISRS para tratar la depresión leve a moderada y es mejor tolerado, aunque los hallazgos están limitados por la corta duración de los estudios.

La hiperforina se encuentra en cantidades significativas únicamente en H. perforatum , donde se acumula como un probable compuesto de defensa vegetal , y se utilizan métodos modernos de extracción con dióxido de carbono para aislarla de mezclas que contienen compuestos relacionados como la adhiperforina .

La hiperforina solo se ha encontrado en cantidades significativas en Hypericum perforatum, mientras que otras especies relacionadas, como Hypericum calycinum, contienen niveles más bajos de este fitoquímico. ^{[ 2 ]} Se acumula en glándulas de aceite, pistilos y frutos, probablemente como un compuesto defensivo de la planta . ^{[ 6 ]} Las primeras extracciones naturales se realizaron con etanol y dieron un rendimiento de 7:1 de extracto crudo a fitoquímico; sin embargo, esta técnica produjo una mezcla de hiperforina y adhiperforina . ^{[ 3 ] [ 7 ] [ 8 ]} La técnica de extracción se ha modernizado desde entonces utilizando la extracción con CO ₂ líquido lipofílico para dar un rendimiento de 3:1 de extracto crudo a fitoquímico que luego se purifica aún más para separar la adhiperforina. ^{[ 3 ] [ 7 ] [ 8 ]} Esta extracción con CO ₂ sigue siendo bastante complicada porque las condiciones típicas 'supercríticas' extraen menos material, mientras que cualquier cosa por encima de 40 °C (100 °F) degradará la hiperforina. ^{[ 3 ] [ 7 ] [ 8 ]} Otras especies de Hypericum contienen bajas cantidades de hiperforina. ^{[ 9 ]}  

La hiperforina es un derivado de floroglucinol prenilado y es un miembro de la familia de acilfloroglucinol poliprenilado policíclico, también conocida como familia PPAP. ​​La hiperforina es un PPAP único porque consta de un estereocentro cuaternario C8 que fue un desafío sintético a diferencia de otros objetivos sintéticos PPAP. ^{​​[ 3 ] [ 4 ] [ 10 ]} La estructura de la hiperforina fue dilucidada por un grupo de investigación del Instituto Shemyakin de Química Bioorgánica ( Academia de Ciencias de la URSS en Moscú) y publicada en 1975. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Una síntesis total del enantiómero no natural de la hiperforina fue reportada en 2010 que requirió aproximadamente 50 transformaciones sintéticas. ^{[ 13 ]} En 2010, se reveló una síntesis total enantioselectiva del enantiómero correcto. El análisis retrosintético se inspiró en la simetría estructural y la ruta biosintética de la hiperforina. La ruta sintética empleada generó un intermedio prostereogénico que luego estableció el estereocentro C8, sintéticamente complejo, y facilitó los resultados estereoquímicos para el resto de la síntesis. ^{[ 10 ]}

La hiperforina es inestable en presencia de luz y oxígeno . ^{[ 14 ]} Las formas oxidadas frecuentes contienen un puente hemicetal/heterocíclico de C3 a C9 o forman derivados de furano/pirano. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Se dispone de algunos datos farmacocinéticos sobre la hiperforina para un extracto que contiene un 5 % de hiperforina. Los niveles plasmáticos máximos ( _Cmax ) en voluntarios humanos se alcanzaron entre 3 y 4 horas después de la administración de un extracto que contenía 14,8  mg de hiperforina. La semivida biológica (t1 _/2 ) y el tiempo medio de residencia fueron de 9 y 12 horas, respectivamente, con una concentración plasmática estimada en estado estacionario de 100  ng/mL (aprox. 180  nM) para 3 dosis al día. Se observaron concentraciones plasmáticas lineales dentro de un rango de dosificación normal y no se produjo acumulación. ^{[ 15 ]}

En voluntarios varones sanos, 612  mg de extracto seco de hipérico produjeron una farmacocinética de hiperforina caracterizada por una vida media de 19,64 horas. ^{[ 16 ]}

La hiperforina puede ser un componente responsable de las propiedades antidepresivas y ansiolíticas de los extractos de hipérico. ^{[ 2 ] [ 17 ]} In vitro , actuó como un inhibidor de la recaptación de monoaminas (MRI) (particularmente de serotonina , norepinefrina , dopamina ) y de GABA y glutamato , con valores de IC ₅₀ de 0,05–0,10 μg/mL para todos los compuestos, con la excepción del glutamato, que está en el rango de 0,5 μg/mL . ^{[ 18 ]} En otros estudios de laboratorio, la hiperforina indujo las enzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2C9 al unirse y activar el receptor X de pregnano . ^{[ 19 ]}

La investigación actual se centra en comprender la biosíntesis de la hiperforina y aplicar técnicas avanzadas como la ómica , la edición del genoma y la biología sintética para mejorar sus usos farmacéuticos y médicos. ^{[ 21 ]}

Se enfrenta a desafíos de producción que se están desarrollando para superar mediante métodos biotecnológicos , como cultivos especializados de raíces de plantas y biosíntesis microbiana, con el fin de lograr una fabricación escalable y modificable. ^{[ 3 ]}

Dos metaanálisis de ensayos clínicos preliminares que evaluaron la eficacia de la hierba de San Juan para el tratamiento de la depresión leve a moderada indicaron una respuesta similar a la de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y con mejor tolerancia, aunque la generalización a largo plazo de los resultados del estudio se vio limitada por la corta duración (4-12 semanas) de los estudios revisados. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

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