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Isocitrato deshidrogenasa 1

La isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), soluble, es una enzima que en humanos está codificada por el gen IDH1 en el cromosoma 2. Las isocitrato deshidrogenasas catalizan la desc...

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La isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), soluble, es una enzima que en humanos está codificada por el gen IDH1 en el cromosoma 2. Las isocitrato deshidrogenasas catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato a 2-oxoglutarato . Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD + como aceptor de electrones y la otra NADP + . Se han descrito cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD + , que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP + , una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isoenzima dependiente de NADP + es un homodímero. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP + que se encuentra en el citoplasma y los peroxisomas . Contiene la secuencia señal de localización peroxisomal PTS-1 . La presencia de esta enzima en los peroxisomas sugiere su participación en la regeneración de NADPH para reducciones intraperoxisomales, como la conversión de 2,4-dienoil-CoA a 3-enoil-CoA, así como en reacciones peroxisomales que consumen 2-oxoglutarato, concretamente la α- hidroxilación del ácido fitánico . La enzima citoplasmática desempeña un papel importante en la producción citoplasmática de NADPH. Se han encontrado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican la misma proteína para este gen. [proporcionado por RefSeq, septiembre de 2013] [ 5 ]

Estructura

IDH1 es una de las tres isoenzimas de la isocitrato deshidrogenasa, siendo las otras dos IDH2 e IDH3, y está codificada por uno de los cinco genes de la isocitrato deshidrogenasa, que son IDH1 , IDH2 , IDH3A , IDH3B e IDH3G . [ 6 ]

IDH1 forma un homodímero asimétrico en el citoplasma y lleva a cabo su función a través de dos sitios activos hidrofílicos formados por ambas subunidades proteicas . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Cada subunidad o monómero está compuesto por tres dominios: un dominio grande ( residuos 1–103 y 286–414), un dominio pequeño (residuos 104–136 y 186–285) y un dominio de cierre (residuos 137 a 185). El dominio grande contiene un pliegue de Rossmann , mientras que el dominio pequeño forma una estructura sándwich α/β, y el dominio de cierre se pliega como dos láminas β antiparalelas de doble cadena apiladas . Una lámina β une los dominios grande y pequeño y está flanqueada por dos hendiduras en lados opuestos. La hendidura profunda, también conocida como sitio activo, está formada por los dominios grande y pequeño de una subunidad y un dominio pequeño de la otra subunidad. Este sitio activo incluye el sitio de unión de NADP y el sitio de unión del ion metálico isocitrato. La hendidura superficial, también denominada hendidura posterior, está formada por ambos dominios de una subunidad y participa en los cambios conformacionales de la IDH1 homodimérica. Finalmente, los dominios de unión de ambas subunidades se entrelazan para formar una doble capa de láminas β antiparalelas de cuatro hebras que unen las dos subunidades y los dos sitios activos. [ 11 ]

Además, los cambios conformacionales en las subunidades y una estructura conservada en el sitio activo afectan la actividad de la enzima. En su forma abierta e inactiva, la estructura del sitio activo forma un bucle, mientras que una subunidad adopta una conformación abierta asimétrica y la otra adopta una conformación cuasi-abierta. [ 9 ] [ 11 ] Esta conformación permite que el isocitrato se una al sitio activo, induciendo una conformación cerrada que también activa la IDH1. [ 9 ] En su forma cerrada e inactiva, la estructura del sitio activo se convierte en una hélice α que puede quelar iones metálicos. Una forma intermedia, semiabierta, presenta esta estructura del sitio activo como una hélice α parcialmente desenrollada. [ 11 ]

También hay una secuencia de direccionamiento peroxisomal de tipo 1 en su extremo C que dirige la proteína al peroxisoma. [ 11 ]

Función

Como isocitrato deshidrogenasa, IDH1 cataliza la descarboxilación oxidativa reversible del isocitrato para producir α-cetoglutarato (α-KG) como parte del ciclo de TCA en el metabolismo de la glucosa. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] IDH1 interactúa con el isocitrato y un cofactor de ion metálico divalente, típicamente Mg 2+ o Mn 2+ , que juega un papel crucial en la estabilización de los intermediarios cargados negativamente formados durante la reacción enzimática. Sufre oxidación en el grupo hidroxilo en el carbono C2, una reacción que elimina electrones y produce oxalosuccinato. Durante este paso, NAD(P)+ actúa como un aceptor de electrones, transformándose en NAD(P)H al ganar estos electrones. Posteriormente, el oxalosuccinato sufre descarboxilación, lo que significa que pierde una molécula de dióxido de carbono, lo que resulta en la formación de α-cetoglutarato. Este paso también permite la reducción concomitante de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP+) a nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH). [ 7 ] [ 8 ] [ 10 ] Dado que NADPH y α-KG funcionan en los procesos de desintoxicación celular en respuesta al estrés oxidativo , IDH1 también participa indirectamente en la mitigación del daño oxidativo. [ 6 ] [ 7 ] [ 11 ] [ 13 ] Además, IDH1 es clave para la β-oxidación de ácidos grasos insaturados en los peroxisomas de las células hepáticas. [ 11 ] IDH1 también participa en la regulación de la secreción de insulina inducida por glucosa . [ 6 ] Cabe destacar que IDH1 es el principal productor de NADPH en la mayoría de los tejidos, especialmente en el cerebro. [ 7 ] Dentro de las células, se ha observado que IDH1 se localiza en el citoplasma , el peroxisoma y el retículo endoplasmático . [ 10 ] [ 13 ]

En condiciones hipóxicas , la IDH1 cataliza la reacción inversa del α-KG a isocitrato, lo que contribuye a la producción de citrato mediante glutaminólisis . [ 6 ] [ 7 ] El isocitrato también puede convertirse en acetil-CoA para el metabolismo lipídico . [ 6 ]

Mutación

Las mutaciones IDH1 son heterocigotas y generalmente implican una sustitución de aminoácidos en el sitio activo de la enzima en el codón 132. [ 14 ] Estas mutaciones son somáticas, lo que significa que ocurren principalmente en células que pueden volverse cancerosas, como las de los tumores cerebrales y óseos. [ 15 ] [ 16 ] La mutación resulta en una pérdida de la función enzimática normal y la producción anormal de 2-hidroxiglutarato (2-HG) . [ 15 ] Se ha considerado que ocurre debido a un cambio en el sitio de unión de la enzima. [ 17 ] Se ha descubierto que el 2-HG inhibe la función enzimática de muchas dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato , incluidas las desmetilasas de histonas y ADN , causando cambios generalizados en la metilación de histonas y ADN y promoviendo potencialmente la tumorigénesis. [ 16 ] [ 18 ]

Importancia clínica

Se ha demostrado que las mutaciones en este gen causan condromatosis metafisaria con aciduria . [ 19 ]

Las mutaciones en IDH1 también están implicadas en el cáncer. Originalmente, las mutaciones en IDH1 se detectaron en un análisis genómico integrado del glioblastoma multiforme humano . [ 20 ] Desde entonces, se ha hecho evidente que las mutaciones en IDH1 y su homólogo IDH2 se encuentran entre las mutaciones más frecuentes en los gliomas difusos , incluidos el astrocitoma difuso , el astrocitoma anaplásico , el oligodendroglioma , el oligodendroglioma anaplásico , el oligoastrocitoma , el oligoastrocitoma anaplásico y el glioblastoma secundario. [ 21 ] Las mutaciones en IDH1 suelen ser el primer evento en el desarrollo de los gliomas difusos, lo que sugiere que las mutaciones en IDH1 son eventos clave en la formación de estos tumores cerebrales. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Los glioblastomas con un gen IDH1 de tipo salvaje tienen una supervivencia global media de solo 1 año, mientras que los pacientes con glioblastoma con mutación en IDH1 tienen una supervivencia global media de más de 2 años. [ 25 ] Los tumores de varios tipos de tejido con mutaciones en IDH1/2 muestran mejores respuestas a la radiación y la quimioterapia. [ 26 ] [ 27 ] La mutación mejor estudiada en IDH1 es R132H, que ha demostrado actuar como un supresor tumoral . [ 28 ]

La mutación IDH1 R132H es un indicador pronóstico crucial en el glioma, que suele aparecer en las primeras etapas del desarrollo tumoral. Se encuentra predominantemente en gliomas de bajo grado (grados II y III de la OMS) y glioblastomas secundarios, que se originan a partir de la progresión de gliomas de menor grado. [ 29 ] Su presencia se asocia comúnmente con mejores tasas de supervivencia en comparación con los gliomas con IDH de tipo salvaje.

En su forma silvestre, la enzima IDH1 es activa en el citoplasma y los peroxisomas, donde cataliza la conversión de isocitrato en α-cetoglutarato (α-KG) como parte del ciclo del ácido cítrico. Este proceso genera NADPH, una molécula vital que contribuye a las defensas antioxidantes y a los procesos biosintéticos.

Cuando muta, IDH1 sufre una transformación neomórfica, cambiando su función. La enzima alterada convierte α-KG en D-2-hidroxiglutarato (D-2HG), un oncometabolito. Los niveles elevados de D-2HG alteran los procesos celulares normales al inhibir las dioxigenasas dependientes de α-KG, lo que conduce a cambios epigenéticos, hipermetilación del ADN y diferenciación celular deficiente. [ 30 ] Además, la mutación redirige el consumo de NADPH, aumentando el estrés oxidativo, lo que impulsa aún más el desarrollo tumoral.

La acumulación de D-2HG y el elevado estrés oxidativo desempeñan un papel fundamental en la remodelación del microambiente tumoral, lo que convierte a la mutación R132H en un objetivo principal para los inhibidores de IDH. Estas terapias buscan restaurar las funciones metabólicas normales y reducir la agresividad del tumor, ofreciendo una vía prometedora para el tratamiento del glioma.

Además de estar mutado en gliomas difusos, también se ha demostrado que IDH1 alberga mutaciones en la leucemia mieloide aguda humana. [ 31 ] [ 32 ]

La mutación IDH1 se considera una alteración impulsora y ocurre tempranamente durante la tumorigénesis, específicamente en gliomas y glioblastoma multiforme; su posible uso como un nuevo antígeno tumoral específico para inducir inmunidad antitumoral para el tratamiento del cáncer ha sido impulsado recientemente. [ 33 ] Una vacuna tumoral puede estimular el sistema inmunitario del cuerpo, tras la exposición a un antígeno peptídico tumoral específico, mediante la activación o amplificación de una respuesta inmunitaria humoral y citotóxica dirigida a las células cancerosas específicas.

El estudio de Schumacher et al. ha demostrado que este objetivo atractivo (la mutación en la isocitrato deshidrogenasa 1), desde una perspectiva inmunológica, representa un neoantígeno tumoral potencial con alta uniformidad y penetrancia, y podría ser explotado mediante inmunoterapia a través de la vacunación. En consecuencia, algunos pacientes con gliomas con mutación en IDH1 mostraron respuestas espontáneas de células T CD4+ periféricas contra la región mutada de IDH1 con generación de anticuerpos productores de células B. La vacunación de ratones transgénicos humanizados con MHC con el péptido mutante de IDH1 indujo una respuesta de células T CD4+ cooperadoras 1 productoras de IFN-γ, lo que indica un procesamiento endógeno a través del MHC de clase II y la producción de anticuerpos dirigidos contra la mutación de IDH1. La vacunación tumoral, tanto profiláctica como terapéutica, resultó en la supresión del crecimiento de sarcomas que expresan IDH1 trasplantados en ratones humanizados con MHC. Estos datos in vivo muestran una respuesta inmunológica específica y potente tanto en tumores trasplantados como existentes. [ 33 ]

Como objetivo farmacológico

Se han estudiado formas mutadas y normales de IDH1 para la inhibición de fármacos tanto in silico como in vitro . [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] Ivosidenib fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en julio de 2018 para la leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria con una mutación de IDH1. [ 38 ] Ivosidenib (AG-120) ha mostrado potentes propiedades anti-wtIDH1 en melanoma bajo niveles bajos de magnesio y nutrientes, lo que refleja el microambiente tumoral in natura. [ 39 ] Vorasidenib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2024. [ 40 ] [ 41 ] Vorasidenib es la primera aprobación por la FDA de una terapia sistémica para personas con astrocitoma u oligodendroglioma de grado 2 con una mutación susceptible de isocitrato deshidrogenasa-1 o isocitrato deshidrogenasa-2 . [ 40 ]

Ivosidenib es un inhibidor de molécula pequeña altamente selectivo diseñado para atacar la enzima IDH1 mutada. [ 42 ] Actúa inhibiendo reversiblemente la enzima mutada, reduciendo eficazmente la producción del oncometabolito D-2-hidroxiglutarato (D-2HG). Al disminuir los niveles de D-2HG, ivosidenib ayuda a restaurar la diferenciación celular normal que a menudo se ve alterada en cánceres con mutación de IDH1, como la leucemia mieloide aguda (LMA) y el colangiocarcinoma. [ 43 ]

Este enfoque terapéutico se basa en la idea de que la alteración de la concentración de D-2HG interfiere tanto con el metabolismo celular como con la regulación epigenética, procesos clave para la transformación cancerosa impulsada por mutaciones en IDH1. Específicamente, ivosidenib actúa sobre las mutaciones de IDH1 en el residuo R132, en particular las variantes R132H y R132C, que se encuentran entre las más comunes en los cánceres humanos.

En estudios in vitro, se ha demostrado que ivosidenib inhibe la IDH1 mutante a concentraciones significativamente menores que la enzima de tipo silvestre. Este alto nivel de especificidad minimiza el impacto en los procesos metabólicos normales, lo que mejora su eficacia terapéutica y reduce los efectos secundarios. La acción dirigida del fármaco resulta prometedora para el tratamiento personalizado del cáncer, al abordar las alteraciones metabólicas subyacentes causadas por las mutaciones de IDH1.

Los ensayos clínicos han demostrado que ivosidenib es eficaz para mejorar los resultados en pacientes con cánceres con mutación IDH1, y su capacidad para reducir los niveles de D-2HG es un componente crítico de su mecanismo de acción. [ 44 ]

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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .