IDH2

La isocitrato deshidrogenasa [NADP] mitocondrial es una enzima que en los humanos está codificada por el gen IDH2 . ^{[ 5 ]}

Las isocitrato deshidrogenasas son enzimas que catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato a 2-oxoglutarato . Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD(+) como aceptor de electrones y la otra NADP(+). Se han descrito cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se localizan en la matriz mitocondrial , y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica . Cada isoenzima dependiente de NADP(+) es un homodímero . La proteína codificada por el gen IDH2 es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en las mitocondrias. Desempeña un papel en el metabolismo intermediario y la producción de energía. Esta proteína puede asociarse o interactuar estrechamente con el complejo de la piruvato deshidrogenasa . ^{[ 5 ]} También se han encontrado mutaciones somáticas en mosaico de este gen asociadas a la enfermedad de Ollier y al síndrome de Maffucci . ^{[ 6 ]}

La isocitrato deshidrogenasa está compuesta por tres subunidades, reguladas alostéricamente, y requiere un ion Mg²⁺ o Mn²⁺ integrado ^. La ^forma mitocondrial de IDH, como la mayoría de las isoformas, es un homodímero, en el que dos subunidades monoméricas idénticas forman una unidad. La estructura de la IDH-1 de Mycobacterium tuberculosis unida a NADPH y Mn²⁺ ^se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X. Es un homodímero en el que cada subunidad tiene un pliegue de Rossmann y un dominio superior común de láminas β entrelazadas . La IDH-1 de Mtb es estructuralmente más similar a la IDH humana mutante R132H encontrada en ciertos glioblastomas . Al igual que la ICDH humana R132H, la ICDH-1 de Mtb también cataliza la formación de α-hidroxiglutarato . ^{[ 7 ]}

La isocitrato deshidrogenasa es una enzima digestiva que participa en el ciclo del ácido cítrico . Su función principal es catalizar la descarboxilación oxidativa del isocitrato a alfa-cetoglutarato . La regulación de la isocitrato deshidrogenasa humana no se comprende completamente; sin embargo, se sabe que el NADP y el Ca2+ se unen al sitio activo para crear tres conformaciones diferentes. Estas conformaciones se forman en el sitio activo y son las siguientes: un bucle en la enzima inactiva, una hélice alfa parcialmente desenrollada en la forma semiabierta y una hélice alfa en la forma activa. ^{[ 8 ]}

La forma mitocondrial de IDH2 está correlacionada con muchas enfermedades. Las mutaciones en IDH2 se asocian con la aciduria 2-hidroxiglutárica , una afección que causa daño progresivo al cerebro . Los principales tipos de este trastorno son la aciduria D-2-hidroxiglutárica (D-2-HGA), la aciduria L-2-hidroxiglutárica (L-2-HGA) y la aciduria combinada D,L-2-hidroxiglutárica (D,L-2-HGA). Las características principales de la D-2-HGA son retraso en el desarrollo, convulsiones, hipotonía (tono muscular débil ) y anomalías en la parte más grande del cerebro (el cerebro ) , que controla muchas funciones importantes como el movimiento muscular, el habla, la visión, el pensamiento, las emociones y la memoria. Los investigadores han descrito dos subtipos de D-2-HGA: tipo I y tipo II. Estos dos subtipos se distinguen por su causa genética y patrón de herencia, aunque también presentan algunas diferencias en los signos y síntomas. El tipo II tiende a comenzar antes y suele causar problemas de salud más graves que el tipo I. El tipo II también puede estar asociado con un corazón debilitado y agrandado ( cardiomiopatía ), una característica que normalmente no se encuentra en el tipo I. La L-2-HGA afecta particularmente a una región del cerebro llamada cerebelo, que participa en la coordinación de los movimientos. Como resultado, muchas personas afectadas tienen problemas de equilibrio y coordinación muscular ( ataxia ). Otras características de la L-2-HGA pueden incluir retraso en el desarrollo, convulsiones, dificultades del habla y una cabeza inusualmente grande ( macrocefalia ). Por lo general, los signos y síntomas de este trastorno comienzan durante la infancia o la primera niñez. El trastorno empeora con el tiempo, generalmente provocando una discapacidad grave al inicio de la edad adulta. La D,L-2-HGA combinada causa anomalías cerebrales graves que se hacen evidentes en la primera infancia. Los bebés afectados tienen convulsiones graves, tono muscular débil (hipotonía) y problemas respiratorios y de alimentación. Por lo general, solo sobreviven hasta la infancia o la primera niñez. ^{[ 5 ]}

Las mutaciones en el gen IDH2, junto con las mutaciones en el gen IDH1, también están fuertemente correlacionadas con el desarrollo de glioma , leucemia mieloide aguda (LMA), condrosarcoma , colangiocarcinoma intrahepático (CCI) y linfoma angioinmunoblástico de células T. También causan aciduria D-2-hidroxiglutárica y síndromes de Ollier y Maffucci . Las mutaciones IDH2 pueden permitir la supervivencia prolongada de células cancerosas de glioma y CCI, pero no de células de LMA. Se desconoce la razón de esto. Las mutaciones de sentido erróneo en el sitio activo de estos IDH2 inducen una reacción neoenzimática en la que el NADPH reduce αKG a D-2-hidroxiglutarato, que se acumula y conduce a la inhibición de la degradación del factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α) (inhibición de la prolil-hidroxilasa HIF ), así como cambios en la epigenética y la homeostasis de la matriz extracelular . Estas mutaciones también implican una menor capacidad de producción de NADPH. ^{[ 9 ]} Los tumores de diversos tipos de tejido con mutaciones IDH1/2 muestran mejores respuestas a la radiación y la quimioterapia. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

Los inhibidores de la actividad neomórfica de las mutaciones IDH1 e IDH2 se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase I/II para tumores sólidos y hematológicos. Dado que IDH1 e IDH2 son enzimas clave en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) , las mutaciones tienen un impacto significativo en el metabolismo intermedio. La pérdida de parte de la actividad metabólica de tipo silvestre es una consecuencia importante, potencialmente perjudicial y terapéuticamente explotable de las mutaciones oncogénicas de IDH, y requiere una investigación continua en el futuro. ^{[ 12 ]}

Entre los fármacos que actúan sobre las formas mutadas de IDH2 se incluyen enasidenib y vorasidenib .

Enasidenib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2017. ^{[ 13 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . ^{[ 14 ]}

Vorasidenib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2024. ^{[ 15 ] [ 16 ]} Vorasidenib es la primera aprobación por la FDA de una terapia sistémica para personas con astrocitoma u oligodendroglioma de grado 2 con una isocitrato deshidrogenasa-2 susceptible o una mutación de la isocitrato deshidrogenasa-2. ^{[ 15 ]}

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[ § 1 ]}

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Edición de TCACycle_WP78

1. ↑ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "TCACycle_WP78" .

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P48735 (isocitrato deshidrogenasa humana [NADP], mitocondrial) en el PDBe-KB .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P54071 (isocitrato deshidrogenasa [NADP] de ratón, mitocondrial) en el PDBe-KB .