IFNK

El interferón kappa o IFN-kappa es una proteína que en humanos está codificada por el gen IFNK . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} A través de diferentes estudios clínicos, se ha postulado que el interferón kappa desempeña un papel en el control de la actividad de las células inmunitarias. Se ha determinado que esta es una citocina que confiere a las células resistencia específica de especie contra la infección viral. También se ha planteado la hipótesis de que induce la señalización del elemento de respuesta estimulado por interferón. Esto se debe a que tiene la capacidad de regular directamente la liberación de citocinas por monocitos y células dendríticas. También se ha descubierto que se une a la heparina. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

El IFN-kappa pertenece a la familia de los interferones de tipo I. El IFN-α, el IFN-β, el IFN-ε, el IFN-κ y el IFN-ω se encuentran entre los numerosos subtipos de citocinas que componen la familia de los interferones de tipo I. Una familia de glicoproteínas homólogas conocidas como interferones de tipo I contribuye a la defensa del huésped contra los virus.

Según el análisis filogenético , el IFN-κ y el IFN-ε pertenecen a un subgrupo exclusivo de la familia de interferones de tipo I. Esto se basa en características funcionales y genéticas particulares que distinguen al IFN-κ y al IFN-ε de los demás IFN de tipo I. Es fundamental destacar que el IFN-κ está altamente conservado en diversas especies de mamíferos, incluidos ratones y humanos, lo que demuestra su importancia en la evolución, como se explicará con más detalle en las secciones siguientes. ^{[ 8 ]}

Además, el gen se encuentra en el cromosoma 9 , cerca del grupo de interferones de tipo I. ^{[ 5 ]}

El interferón kappa (IFN-κ), un interferón de tipo I, evolucionó en los vertebrados como un componente de la respuesta temprana del sistema inmunitario innato a las infecciones virales. El IFN-κ es un sublinaje único de la familia de interferones de tipo I que difiere de miembros más ampliamente expresados ​​como el IFN-α y el IFN-β, según análisis filogenéticos. El gen humano IFNK se encuentra en el cromosoma 9 en el grupo de genes de interferones de tipo I. Según estudios genómicos comparativos, el IFN-κ se conserva en una variedad de mamíferos placentarios, como ungulados, roedores y primates, lo que indica que apareció por primera vez en la evolución temprana de los mamíferos. El IFN-κ exhibe un patrón de expresión muy limitado en contraste con otros interferones de tipo I, especialmente en tejidos epiteliales como la piel. Su distribución distintiva y conservación evolutiva enfatizan su función especializada en la inmunidad epitelial, especialmente en superficies de barrera como la epidermis . Las formas en que esta especialización influye en el papel del IFN-κ en la defensa del huésped aún se están investigando en estudios comparativos y funcionales. ^{[ 6 ] [ 8 ]}

Al unirse al receptor heterodimérico de interferón tipo I (IFNAR), compuesto por las subunidades IFNAR1 e IFNAR2, el IFN-κ ejerce sus funciones biológicas. Esta interacción activa la vía de señalización de la cinasa Janus-transductor de señal y activador de la transcripción (JAK-STAT) . Tras la unión del receptor, las cinasas JAK1 (en combinación con IFNAR2) y TYK2 (en combinación con IFNAR1) fosforilan residuos clave de tirosina en los dominios intracelulares del receptor. STAT1 y STAT2 se acoplan a estos sitios de fosforilación, fosforilan, dimerizan y se unen al factor regulador de interferón 9 (IRF9) para formar el complejo del factor 3 de genes estimulados por interferón (ISGF3). Tras trasladarse al núcleo, ISGF3 se une a los elementos de respuesta estimulados por interferón (ISRE) y activa la transcripción de los genes estimulados por interferón (ISG). ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Se ha demostrado que el IFN-κ afecta cascadas de señalización secundarias como las vías MAPK y PI3K/AKT , además de la vía canónica JAK-STAT. Gracias a estas vías alternativas, el IFN-κ puede controlar una gama más amplia de mediadores inmunitarios, incluidas citocinas proinflamatorias como el TNF-α y la IL-6. Esto implica que la señalización del IFN-κ y redes inflamatorias más amplias pueden interactuar. Numerosos socios de interacción del IFN-κ, como miembros de la familia STAT, IRF y otros adaptadores intracelulares involucrados en las respuestas inmunitarias y antivirales, han sido identificados por bases de datos bioinformáticas como BioGRID y STRING . Sin embargo, en comparación con otros interferones de tipo I, su interactoma aún se comprende poco, lo que demuestra la necesidad de una verificación experimental adicional. ^{[ 8 ]}

Los queratinocitos , las principales células epidérmicas, son la fuente primaria del interferón kappa (IFN-κ), un interferón de tipo I. El IFN-κ puede interactuar con el IFNAR e iniciar la señalización posterior debido a que comparte el característico plegamiento alfa-helicoidal de los interferones de tipo I. Se cree que es esencial para la inmunidad epitelial localizada y es producido principalmente por los queratinocitos, el tipo celular predominante en la epidermis. La capacidad del IFN-κ para unirse al IFNAR con alta especificidad está respaldada por su estructura 3D predicha, que se creó utilizando AlphaFold y se basó en el ID de UniProt Q9P0W0. ^{[ 6 ]}

Tras la activación del receptor, JAK1 y TYK2 fosforilan las subunidades de IFNAR, reclutan y activan STAT1 y STAT2, y forman el complejo ISGF3, que constituye el siguiente paso en la señalización de IFN-κ. Este complejo desencadena la activación de genes estimulados por interferón (ISG) que controlan la apoptosis, estimulan las respuestas antivirales y modifican la función inmunitaria tras su translocación al núcleo. El IFN-κ tiene un efecto más amplio sobre la proliferación celular, la migración y la regulación inmunitaria, ya que también puede activar las cascadas de señalización PI3K y MAPK, además de la vía JAK-STAT. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

Dado que la regulación aberrante de su señalización se ha relacionado con enfermedades autoinmunes , inflamación crónica y trastornos cutáneos, es imperativo comprender las características estructurales y funcionales del IFN-κ. Modificar las respuestas inmunitarias epiteliales en la enfermedad podría ser posible mediante el uso de nuevos enfoques terapéuticos que actúen sobre sus interacciones con el receptor o las vías de señalización posteriores. ^{[ 5 ]}

Un número creciente de enfermedades humanas se han relacionado con la alteración de la expresión o función del IFN-κ. El lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmune caracterizada por una señalización desregulada del interferón tipo I, se ha relacionado con una disminución de la actividad del IFN-κ. Según estudios, los polimorfismos cercanos al locus del gen IFNK pueden alterar el equilibrio entre la producción de interferón y la regulación inmunitaria, lo que influye en la susceptibilidad al LES. ^{[ 9 ]}

Además, el IFN-κ se reconoce cada vez más en dermatología como un importante contribuyente a afecciones inflamatorias de la piel como la psoriasis . La característica distintiva de la psoriasis es la inflamación cutánea persistente mediada por el sistema inmunitario, alimentada por las complejas relaciones entre las células inmunitarias y los queratinocitos. La inflamación prolongada y la remodelación patológica del tejido son causadas por la desregulación de la respuesta inmunitaria, específicamente la sobreactivación de las vías de señalización del interferón tipo I. El IFN-κ, que se expresa continuamente en los queratinocitos, puede estar regulado al alza de forma anómala en las lesiones psoriásicas, donde funciona como amplificador e iniciador de las respuestas inmunitarias locales. Las citocinas y quimiocinas proinflamatorias, como CXCL10 y CCL20 , se producen en mayores cantidades cuando el IFN-κ está sobreexpresado. Estas citocinas y quimiocinas atraen y activan las células inmunitarias Th1 y Th17, intensificando así la inflamación. Además, la señalización de IFN-κ aumenta la expresión de genes estimulados por interferón (ISG) involucrados en la progresión del ciclo celular y las respuestas al estrés, lo que a su vez promueve la hiperproliferación de queratinocitos, una característica de las placas psoriásicas. ^{[ 10 ]}

Quizás la conexión mejor establecida entre la desregulación del IFN-κ y las infecciones por el virus del papiloma humano (VPH) sea la asociación clínica. El gen IFNK se suprime epigenéticamente en los queratinocitos cervicales infectados con VPH, especialmente con cepas oncogénicas de alto riesgo como el VPH-16 y el VPH-18. La metilación del ADN de las islas CpG en la región promotora del IFNK es el principal mecanismo que causa este silenciamiento, lo que resulta en una disminución de la actividad transcripcional. El sistema de defensa antiviral epitelial se debilita como resultado de la marcada disminución en la producción local de IFN-κ. Sin la señalización del IFN-κ, el VPH puede seguir existiendo sin ser reconocido por el sistema inmunitario, lo que promueve la replicación viral, la evasión inmunitaria y el desarrollo de neoplasia intraepitelial cervical y, en última instancia, carcinoma. ^{[ 11 ]}

Cabe destacar que el estudio de Rincon-Orozco et al. (2009) demostró que la expresión de IFN-κ podía restaurarse tratando líneas celulares cervicales positivas para VPH con agentes desmetilantes como la 5-aza-2'-deoxicitidina. La reactivación de IFN-κ puede ser un enfoque terapéutico útil para contrarrestar la oncogénesis impulsada por el VPH , ya que aumentó la activación de genes estimulados por interferón (ISG) y mejoró las respuestas antivirales. B. Rincon-Orozco et al. (2009). El interferón kappa se silencia epigenéticamente en células infectadas con el virus del papiloma humano tipo 16. ^{[ 11 ]}

Además, actualmente se está estudiando el papel del IFN-κ en cánceres de piel como el carcinoma basocelular y el carcinoma espinocelular cutáneo . Su capacidad para promover la vigilancia inmunitaria local en los tejidos epiteliales podría prevenir la formación temprana de tumores. Sin embargo, en algunos casos, la señalización crónica del IFN-κ también podría ser un factor en la autoinmunidad o la inflamación que promueve el crecimiento tumoral. ^{[ 12 ]}

En general, la modulación terapéutica del eje IFN-κ es un enfoque prometedor y cada vez más investigado para el tratamiento de infecciones virales crónicas, enfermedades autoinmunes y cánceres derivados de células epiteliales. El IFN-κ ofrece una ventana terapéutica distintiva que otros interferones de tipo I no aprovechan debido a su expresión especializada en queratinocitos y sus funciones duales en la regulación inmunitaria y la inmunidad antiviral. El uso de proteínas IFN-κ recombinantes para restaurar la señalización protectora en tejidos deficientes en IFN-κ, miméticos de moléculas pequeñas ^{[ 12 ]} que imitan sus efectos inmunomoduladores y terapias epigenéticas destinadas a revertir el silenciamiento de IFN-κ en células epiteliales transformadas viralmente o desreguladas son algunos de los diversos métodos que los investigadores están estudiando actualmente para modular la actividad del IFN-κ. Estas tácticas buscan mejorar la defensa antiviral, suprimir la inflamación innecesaria y reequilibrar las respuestas inmunitarias locales sin provocar la activación inmunitaria sistémica. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .