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IKBKAP

IKBKAP ( inhibidor del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en células B, proteína asociada al complejo de la quinasa ) es un gen humano que codifica la proteína IKA...

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IKBKAP ( inhibidor del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en células B, proteína asociada al complejo de la quinasa ) es un gen humano que codifica la proteína IKAP, la cual se expresa de forma ubicua en niveles variables en todos los tipos de tejido, incluidas las células cerebrales. [ 1 ] Se cree que la proteína IKAP participa como una subunidad en el ensamblaje de un complejo putativo holo-Elongador humano de seis proteínas, [ 2 ] que permite la elongación transcripcional por la ARN polimerasa II . Evidencia adicional ha implicado a la proteína IKAP como fundamental en el desarrollo neuronal, y señala que la disminución de la expresión de IKAP en ciertos tipos de células es la base molecular del trastorno neurodesarrollador grave disautonomía familiar . [ 3 ] Otras vías que se han conectado a la función de la proteína IKAP en una variedad de organismos incluyen la modificación del ARNt , la motilidad celular, [ 4 ] y la señalización del estrés citosólico. [ 1 ] Se han identificado homólogos del gen IKBKAP en múltiples organismos modelo eucariotas . Entre los homólogos notables se incluyen Elp1 en levaduras , [ 5 ] Ikbkap en ratones, [ 6 ] y D-elp1 en moscas de la fruta . El homólogo de la mosca de la fruta (D-elp1) tiene actividad de ARN polimerasa dependiente de ARN y está involucrado en la interferencia de ARN .

El gen IKBKAP está ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 9 en la posición 31, desde el par de bases 108.709.355 hasta el par de bases 108.775.950.

Función y mecanismo

Originalmente, se propuso que el gen IKBKAP en humanos codificaba una proteína andamiaje (IKAP) para el complejo de la enzima quinasa IκB (IKK), que participa en la transducción de señales de citocinas proinflamatorias en la vía de señalización NF-κB . [ 7 ] Sin embargo, esto fue posteriormente refutado cuando los investigadores aplicaron un método de filtración en gel y no pudieron identificar complejos IKK contenidos en fracciones con IKAP, disociando así a IKAP de tener un papel en la vía de señalización NF-κB. [ 8 ]

La dimerización de Elp1 es esencial para el ensamblaje del complejo Elongator.

Posteriormente, se descubrió que IKAP funciona como una proteína de andamiaje citoplasmática en la vía de señalización JNK de los mamíferos , la cual se activa en respuesta a estímulos de estrés. En un experimento in vivo , los investigadores demostraron una interacción directa entre IKAP y JNK inducida por la aplicación de factores estresantes como la luz ultravioleta y el TNF-α (una citocina proinflamatoria). [ 1 ]

Ahora también se reconoce ampliamente que IKAP tiene un papel en la elongación transcripcional en humanos. La holoenzima de la ARN polimerasa II constituye en parte un elemento de histona acetiltransferasa multisubunitario conocido como complejo elongador de la ARN polimerasa II, del cual IKAP es una subunidad. [ 9 ] La asociación del complejo elongador con la holoenzima de la ARN polimerasa II es necesaria para la unión posterior al pre-ARNm naciente de ciertos genes diana y, por lo tanto, para su transcripción exitosa . [ 10 ] Específicamente, dentro de la célula, se ha descubierto que el agotamiento de los complejos elongadores funcionales debido a la baja expresión de IKAP tiene un profundo efecto en la transcripción de genes involucrados en la migración celular . [ 11 ]

En la levadura, los datos experimentales muestran que el complejo elongador funciona en una variedad de procesos, desde la exocitosis hasta la modificación del ARNt. [ 12 ] Este hallazgo demuestra que la función del complejo elongador no se conserva entre especies.

Disautonomía familiar

La disautonomía familiar (también conocida como síndrome de Riley-Day) es una enfermedad neurodesarrollativa congénita compleja , caracterizada por un número inusualmente bajo de neuronas en los sistemas nerviosos sensorial y autónomo . Los síntomas que presentan los pacientes incluyen disfunción gastrointestinal , escoliosis e insensibilidad al dolor . Esta enfermedad es especialmente frecuente en la población judía asquenazí , donde 1 de cada 3600 nacidos vivos presenta disautonomía familiar. [ 3 ]

Para el año 2001, la causa genética de la disautonomía familiar se localizó en una región disfuncional de 177 kb en el cromosoma 9q31. Mediante el uso de muestras de sangre de pacientes diagnosticados, se secuenció con éxito la región implicada . Se descubrió que el gen IKBKAP, uno de los cinco genes identificados en esa región, presentaba una mutación de una sola base en más del 99,5 % de los casos de disautonomía familiar observados. [ 3 ]

La mutación de una sola base, observada principalmente como una transición de citosina a timina , está presente en el sitio donador de empalme 5' del intrón 20 en el pre-ARNm de IKBKAP. Esto impide el reclutamiento de la maquinaria de empalme , y por lo tanto el exón 19 se empalma directamente con el exón 21 en el producto final de ARNm; el exón 20 se elimina del pre-ARNm junto con los intrones. La eliminación involuntaria de un exón del producto final de ARNm se denomina omisión de exón . [ 3 ] Por lo tanto, hay un nivel disminuido de expresión de la proteína IKAP funcional dentro del tejido afectado. Sin embargo, este trastorno es específico de tejido. Los linfoblastos , incluso con la mutación presente, pueden continuar expresando algo de proteína IKAP funcional. Por el contrario, el tejido cerebral con la mutación de una sola base en el gen IKBKAP expresa predominantemente una proteína IKAP mutante truncada resultante que no es funcional. [ 3 ] El mecanismo exacto por el cual se induce el fenotipo de disautonomía familiar debido a la expresión reducida de IKAP no está claro; sin embargo, como proteína involucrada en la regulación transcripcional, se han propuesto varios mecanismos. Una de estas teorías sugiere que los genes críticos en el desarrollo de las neuronas sensoriales y autonómicas de tipo silvestre se transcriben incorrectamente. [ 3 ] Una extensión de esta investigación sugiere que los genes involucrados en la migración celular están alterados en el sistema nervioso, creando una base para este trastorno. [ 4 ]

En un pequeño número de casos de disautonomía familiar notificados, los investigadores han identificado otras mutaciones que provocan un cambio en los aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas ). En estos casos, la arginina se sustituye por prolina en la posición 696 de la cadena de aminoácidos de la proteína IKAP (también escrita como Arg696Pro), o la prolina se sustituye por leucina en la posición 914 (también escrita como Pro914Leu). En conjunto, estas mutaciones provocan que la proteína IKAP resultante funcione incorrectamente. [ 13 ]

Como trastorno autosómico recesivo , se requieren dos alelos mutados del gen IKBKAP para que se manifieste. Sin embargo, a pesar de que la predominancia de la misma mutación de una sola base es la causa presunta de la disautonomía familiar, la gravedad del fenotipo afectado varía dentro y entre las familias. [ 3 ]

Se ha descubierto que la kinetina (6-furfurilaminopurina) tiene la capacidad de reparar el defecto de empalme y aumentar la expresión del ARNm de IKBKAP de tipo silvestre in vivo . Aún se requiere más investigación para evaluar la idoneidad de la kinetina como un posible tratamiento oral futuro. [ 14 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Holmberg C, Katz S, Lerdrup M, Herdegen T, Jäättelä M, Aronheim A, Kallunki T (2002). "Un nuevo papel específico para la proteína asociada al complejo de la quinasa I kappa B en la señalización del estrés citosólico" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (35): 31918– 28. doi : 10.1074/jbc.M200719200 . PMID 12058026 . 
  2. ^ Mezey E, Parmalee A, Szalayova I, Gill SP, Cuajungco MP, Leyne M, Slaugenhaupt SA, Brownstein MJ (septiembre de 2003). "De empalme y hombres: ¿qué nos dice la distribución del ARNm de IKAP en la rata sobre la patogénesis de la disautonomía familiar?". Investigación del cerebro . 983 ( 1– 2): 209– 14. doi : 10.1016/s0006-8993(03)03090-7 . PMID 12914982 . S2CID 24160053 .  
  3. ^ Slaugenhaupt SA , Blumenfeld A , Gill SP , Leyne M, Mull J, Cuajungco MP, Liebert CB, Chadwick B, Idelson M , Reznik L, Robbins C, Makalowska I, Brownstein M, Krappmann D, Scheidereit C , Maayan C, Axelrod FB, Gusella JF (2001). "La expresión tisular específica de una mutación de empalme en el gen IKBKAP provoca disautonomía familiar" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 68 (3): 598– 605. doi : 10.1086/318810 . PMC 1274473 . PMID 11179008 .  
  4. ^ Cerrar P, Creppe C, Cornez I, Chariot MA, Chariot A (2007). "[Ion de caracterización molecular y celular de la proteína IKAP y el complejo Elongator. Implicaciones para la disautonomía familiar]". Bulletin et Mémoires de l'Académie Royale de Médecine de Belgique . 162 ( 5– 6): 315– 22. PMID 18405001 . 
  5. ↑ Rahl PB, Chen CZ, Collins RN (marzo de 2005). "Elp1p, el homólogo de levadura de la proteína del síndrome de la enfermedad FD, regula negativamente la exocitosis independientemente de la elongación transcripcional" . Molecular Cell . 17 (6): 841– ​​53. doi : 10.1016/j.molcel.2005.02.018 . PMID 15780940 . 
  6. ↑ Cuajungco MP, Leyne M, Mull J, Gill SP, Gusella JF, Slaugenhaupt SA (septiembre de 2001). "Clonación, caracterización y estructura genómica del gen Ikbkap del ratón". DNA and Cell Biology . 20 (9): 579– 86. doi : 10.1089/104454901317094990 . PMID 11747609 . 
  7. ↑ Cohen L, Henzel WJ, Baeuerle PA (septiembre de 1998). "IKAP es una proteína andamiaje del complejo de la quinasa IkappaB". Nature . 395 ( 6699): 292– 6. Bibcode : 1998Natur.395..292C . doi : 10.1038/26254 . PMID 9751059. S2CID 4327300 .  
  8. ↑ Krappmann D, Hatada EN, Tegethoff S, Li J, Klippel A, Giese K, Baeuerle PA, Scheidereit C (septiembre de 2000). "El complejo de la quinasa I kappa B (IKK) es tripartito y contiene IKK gamma pero no IKAP como componente regular" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (38): 29779–87 . doi : 10.1074/jbc.M003902200 . PMID 10893415 . 
  9. ↑ Hawkes NA, Otero G, Winkler GS, Marshall N, Dahmus ME, Krappmann D, Scheidereit C, Thomas CL, Schiavo G, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Svejstrup JQ (enero de 2002). "Purificación y caracterización del complejo elongador humano" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (4): 3047– 52. doi : 10.1074/jbc.M110445200 . PMID 11714725 . 
  10. ↑ Xu H, Lin Z, Li F, Diao W, Dong C, Zhou H, Xie X, Wang Z, Shen Y, Long J (agosto de 2015). "La dimerización de la proteína elongadora 1 es esencial para el ensamblaje del complejo elongador" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (34): 10697–702 . Bibcode : 2015PNAS..11210697X . doi : 10.1073/pnas.1502597112 . PMC 4553795. PMID 26261306 .  
  11. ↑ Close P, Hawkes N, Cornez I, Creppe C, Lambert CA, Rogister B, Siebenlist U, Merville MP, Slaugenhaupt SA, Bours V, Svejstrup JQ, Chariot A (mayo de 2006). "Deterioro de la transcripción y defectos de migración celular en células con deficiencia de elongadores: implicaciones para la disautonomía familiar" . Molecular Cell . 22 (4): 521–31 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.04.017 . hdl : 2268/2904 . PMID 16713582 . 
  12. ↑ Huang B, Johansson MJ, Byström AS (abril de 2005). "Un paso temprano en la modificación del ARNt de uridina tambaleante requiere el complejo Elongator" . RNA . 11 (4): 424–36 . doi : 10.1261/rna.7247705 . PMC 1370732. PMID 15769872 .  
  13. ↑ Anderson SL, Coli R, Daly IW, Kichula EA, Rork MJ, Volpi SA, Ekstein J, Rubin BY (marzo de 2001). "La disautonomía familiar es causada por mutaciones del gen IKAP" . American Journal of Human Genetics . 68 (3): 753–8 . doi : 10.1086/318808 . PMC 1274486. PMID 11179021 .  
  14. ↑ Axelrod FB, Liebes L, Gold-Von Simson G, Mendoza S, Mull J, Leyne M, Norcliffe-Kaufmann L, Kaufmann H, Slaugenhaupt SA (noviembre de 2011). "La kinetina mejora el empalme del ARNm de IKBKAP en pacientes con disautonomía familiar" . Pediatric Research . 70 (5): 480–3 . doi : 10.1203/PDR.0b013e31822e1825 . PMC 3189334. PMID 21775922 .  

Lecturas adicionales

  • Anderson SL, Coli R, Daly IW, Kichula EA, Rork MJ, Volpi SA, Ekstein J, Rubin BY (marzo de 2001). " La disautonomía familiar es causada por mutaciones del gen IKAP" . American Journal of Human Genetics . 68 (3): 753–8 . doi : 10.1086/318808 . PMC 1274486. PMID 11179021 .  
  • Axelrod FB (marzo de 2004). "Disautonomía familiar". Muscle & Nerve . 29 (3): 352– 63. doi : 10.1002/mus.10499 . PMID 14981733. S2CID 222032372 .  
  • Cuajungco MP, Leyne M, Mull J, Gill SP, Lu W, Zagzag D, Axelrod FB, Maayan C, Gusella JF, Slaugenhaupt SA (marzo de 2003). "Reducción específica de tejido en la eficiencia de empalme de IKBKAP debido a la mutación principal asociada con la disautonomía familiar" . American Journal of Human Genetics . 72 (3): 749– 58. doi : 10.1086/368263 . PMC 1180251. PMID 12577200 .  Texto completo
  • Leyne M, Mull J, Gill SP, Cuajungco MP, Oddoux C, Blumenfeld A, Maayan C, Gusella JF, Axelrod FB, Slaugenhaupt SA (mayo de 2003). "Identificación de la primera mutación no judía en la disautonomía familiar" . American Journal of Medical Genetics. Parte A. 118A ( 4): 305–8 . doi : 10.1002 / ajmg.a.20052 . PMID 12687659. S2CID 29642918 .  
  • Slaugenhaupt SA, Gusella JF (junio de 2002). "Disautonomía familiar". Current Opinion in Genetics & Development . 12 (3): 307– 11. doi : 10.1016/S0959-437X(02)00303-9 . PMID 12076674 . 

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