Interleucina 35

Secretada por T _regs , B _regs , ^{[ 7 ]} y CD8+ T _regs, ^{[ 8 ]} la IL-35 suprime las respuestas inflamatorias de las células inmunitarias. ^{[ 9 ]} Aunque no se expresa constitutivamente en los tejidos, el gen que codifica la IL-35 es transcrito por células de músculo liso, células endoteliales vasculares y monocitos activados por estímulos inflamatorios. ^{[ 10 ]} _{La IL-35 tiene actividades selectivas en diferentes subconjuntos de} células T; induce la proliferación de poblaciones de células T _reg pero reduce la actividad de poblaciones de células Th17 . ^{[ 11 ]}

Al igual que otros miembros de la familia de citocinas IL-12, la IL-35 existe como un heterodímero. ^{[ 2 ]} Más específicamente, la IL-35 está compuesta por las cadenas IL-12α (también conocida como IL-12 p35) e IL-27β (también conocida como EBI3). ^{[ 1 ] [ 2 ]} Estas cadenas proteicas están codificadas por dos genes separados llamados IL12A y EBI3 (gen 3 inducido por el virus de Epstein-Barr), respectivamente. ^{[ 2 ] [ 4 ]}

El receptor óptimo de IL-35 en las células T también es heterodimérico y consta de las cadenas IL-12Rβ2 (parte del IL-12R) y gp130 (parte del IL-27R). ^{[ 6 ] [ 12 ]} También existen homodímeros de IL-12Rβ2 y gp130, capaces de iniciar la señalización de IL-35 en las células T. ^{[ 6 ] [ 12 ]} Sin embargo, estos homodímeros son menos eficientes para iniciar una respuesta celular a IL-35 que el heterodímero mencionado anteriormente. ^{[ 6 ] [ 12 ]} El receptor heterodimérico de IL-35 también es necesario para la regulación positiva de las proteínas IL-12a y EBI3 en las células T. ^{[ 2 ]}

El receptor de IL-35 más frecuente en las células B está compuesto por IL-12Rβ2 e IL-27Rα (también conocido como WSX-1). ^{[ 6 ]}

Los receptores de IL-35 de células T, tanto heterodiméricos como homodiméricos, provocan señalización intracelular a través de la vía JAK-STAT (cinasa Janus/transductores de señal y activadores de la transcripción) tras la unión de IL-35. ^{[ 6 ] [ 12 ]} Sin embargo, los mecanismos de señalización intracelular entre los dos tipos de dímeros son ligeramente diferentes. Tras la unión de IL-35 al receptor heterodimérico IL-12Rβ2 y gp130, se activa un complejo STAT1/STAT4 en las células T que expresan CD4. ^{[ 6 ] [ 12 ]} La señalización del homodímero, por otro lado, se produce mediante la activación únicamente de STAT4 por los homodímeros IL-12Rβ2 y únicamente de STAT1 por los homodímeros gp130. ^{[ 2 ]}

El heterodímero IL-12Rβ2/IL-27Rα, más frecuente en las células B, también señaliza a través de las vías JAK-STAT; es capaz de activar STAT1 y STAT3. ^{[ 13 ]}

El papel de la IL-35 en las enfermedades autoinmunes está bien documentado, y múltiples estudios señalan que la IL-35 tiene diversas funciones protectoras contra enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1, la hemocitopenia inmunorrelacionada, el lupus eritematoso sistémico y muchas otras. ^{[ 6 ]} Se han observado patrones como la disminución de los niveles séricos de IL-35 en algunas de las enfermedades autoinmunes mencionadas, y los síntomas muestran una menor gravedad tras el tratamiento con IL-35 exógena. ^{[ 6 ]} Además, si bien la eliminación de la IL-35 no conduce al desarrollo inmediato de autoinmunidad a niveles elevados, se ha demostrado que los ratones deficientes en IL-35 desarrollan respuestas autoinmunes más graves en comparación con los controles cuando se exponen a un estímulo. ^{[ 6 ]}

Tanto los cultivos celulares como los modelos experimentales de enfermedad inflamatoria intestinal han demostrado que la ausencia de cualquiera de las cadenas de IL-35 en los linfocitos T _reguladores reduce la capacidad de estas células para suprimir la inflamación. ^{[ 3 ]} Un grupo de científicos estableció un modelo de ratón con artritis inducida por colágeno (CIA) para demostrar los efectos supresores de la IL-35. La inyección intraperitoneal de IL-35 en los sujetos estudiados redujo la expresión de varios factores relacionados con esta enfermedad (como el VEGF y sus receptores, el TNF-α ). ^{[ 14 ]} El efecto de la IL-35 en este caso parece estar en la vía de señalización STAT1. ^{[ 15 ]}

En pacientes con diabetes tipo 1 (DT1), los niveles plasmáticos de IL-35 son más bajos que en individuos sanos. ^{[ 16 ]} La producción de IL-35 por los linfocitos T _reguladores disminuye en modelos murinos de DT1, y la administración de IL-35 previene el desarrollo de DT1 experimental y revierte la DT1 experimental ya establecida. ^{[ 16 ]} En pacientes con DT1 que conservan péptido C, la producción de IL-35 por los linfocitos T _reguladores y _{los linfocitos} B reguladores es mucho mayor que en pacientes con DT1 que no conservan péptido C. ^{[ 17 ]}

En la esclerosis múltiple, no se han encontrado diferencias significativas en los niveles séricos medios de IL-35 entre pacientes sanos y enfermos al inicio del estudio. ^{[ 6 ] [ 18 ]} A pesar de esto, los pacientes que recibieron metilprednisolona y/o IFN-β (tratamientos conocidos para la esclerosis múltiple) han mostrado niveles séricos de IL-35 significativamente más altos que incluso los pacientes sanos. ^{[ 19 ]} Además, la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE; un modelo murino de esclerosis múltiple) ha demostrado que las células B son capaces de mejorar la progresión de la enfermedad a través de la producción de IL-35. ^{[ 7 ]}

En casos de hemocitopenia inmunorrelacionada (HIR), se ha demostrado que los niveles séricos de IL-35 son significativamente más bajos en pacientes no tratados que en individuos tratados. ^{[ 18 ] [ 20 ]} Además, los niveles de producción de IL-35 en casos de trastornos autoinmunes parecen estar significativamente correlacionados con la gravedad de la enfermedad. ^{[ 20 ]} Esta disminución en los niveles de IL-35 parece estar asociada con una menor expresión de T _reg en pacientes con HIR en relación con los niveles de individuos sanos. ^{[ 20 ]}

También se han encontrado disminuciones en la IL-35 sérica en casos de lupus eritematoso sistémico (LES). ^{[ 21 ]} Las personas con LES activo no solo muestran una disminución de la IL-35 sérica, sino que además presentan una disminución de sus células T CD4/EBI3 positivas en comparación con individuos sanos e individuos con LES inactivo. ^{[ 21 ]} Al igual que en el caso de la esclerosis múltiple, se ha demostrado experimentalmente que el tratamiento con metilprednisolona mejora los niveles de IL-35 sérica en casos de lupus eritematoso sistémico y, además, produjo un aumento de las células T CD4/EBI3 positivas en una cohorte de 10 pacientes con LES activo. ^{[ 21 ]}

Estudios realizados en modelos murinos de EAE han demostrado que los ratones que carecen de células B productoras de IL-35 no pueden recuperarse de la desmielinización mediada por células T, pero son resistentes a la infección por el microbio intracelular patógeno Salmonella typhimurium . ^{[ 7 ] [ 22 ] [ 23 ]}

La evidencia sugiere que la IL-35, mediante la supresión de la actividad inflamatoria, podría desempeñar un papel en la progresión de diversas infecciones virales. ^{[ 24 ]} Más específicamente, existe evidencia creciente de que la IL-35 podría desempeñar un papel en la evasión de la regulación inmunitaria por parte de virus como la hepatitis B y C, entre otros, a través de la supresión de respuestas proinflamatorias clave por parte de esta citocina. ^{[ 24 ]}

Se ha demostrado que la IL-35 aumenta la replicación del virus de la hepatitis B (VHB) tanto in vitro como en ratones transgénicos al dirigirse al factor de transcripción HNF4α . ^{[ 25 ]} La dirección del factor de transcripción HNF4α conduce a niveles más altos del antígeno e de la hepatitis B, la proteína central del VHB y el ARNm del VHB. ^{[ 25 ] [ 24 ]} Los estudios clínicos han demostrado que la IL-35 también está involucrada en la regulación positiva de la IL-10 antiinflamatoria y la IL-35 en los T _regs en casos de infección por VHB. ^{[ 26 ]} La IL-35 también desempeña un papel clave en el desarrollo de tolerancia en casos crónicos de infección por VHB, al suprimir la expresión de citocinas proinflamatorias en respuesta a la replicación viral. ^{[ 24 ]}

Se observan relaciones similares entre el virus de la hepatitis C (VHC) y la IL-35. Estudios clínicos han demostrado que los pacientes con infección crónica por VHC presentan niveles más altos de expresión de IL-35 que los individuos sanos de control, y además muestran una regulación positiva en la cantidad de T _regs . ^{[ 27 ]} La IL-35 también desempeña un papel clave en la regulación positiva de IL-10 e IL-35 en la infección por VHC, como se ha informado que ocurre en la infección por VHB. ^{[ 27 ]} Los estudios sugieren que, en la infección crónica por VHC, el papel antiinflamatorio de la IL-35 podría prolongar la infección al causar una regulación negativa de la actividad inmunitaria proinflamatoria capaz de reducir la proliferación del VHC. ^{[ 28 ]}

En casos de infección por influenza A, se ha demostrado experimentalmente que los niveles de IL-35 en sueros humanos aumentan en relación con los niveles basales normales. ^{[ 24 ]}

Tumores

Dada su función supresora, la IL-35 también participa en la progresión tumoral y la vigilancia inmunitaria tumoral. ^{[ 29 ]} Se han encontrado niveles elevados de IL-35 circulante en varios tumores humanos, como la leucemia mieloide aguda, ^{[ 30 ]} el adenocarcinoma ductal pancreático ^{[ 31 ]} y el cáncer colorrectal. ^{[ 32 ]}

Además, la proteína Forkhead box 3 ( Foxp3 ), como factor de transcripción, es un marcador molecular esencial de las _células T reguladoras . El polimorfismo de Foxp3 (rs3761548) podría estar implicado en la progresión del cáncer, como el cáncer gástrico , al influir en la función de las células T _reguladoras y en la secreción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10 , IL-35 y TGF-β . ^{[ 33 ]}