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p16

p16 (también conocida como p16 INK4a , inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 2A , CDKN2A , supresor tumoral múltiple 1 y numerosos otros sinónimos) es una proteína que r...

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p16 (también conocida como p16 INK4a , inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 2A , CDKN2A , supresor tumoral múltiple 1 y numerosos otros sinónimos) es una proteína que ralentiza la división celular al retrasar la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S , actuando así como un supresor tumoral . Está codificada por el gen CDKN2A . Una deleción (la omisión de una parte de la secuencia de ADN durante la replicación) en este gen puede dar lugar a una p16 insuficiente o no funcional, acelerando el ciclo celular y provocando varios tipos de cáncer. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

La proteína p16 puede utilizarse como biomarcador para mejorar la precisión del diagnóstico histológico de la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de grado 3. Además, la p16 está implicada en la prevención del melanoma , el carcinoma de células escamosas orofaríngeo , el cáncer de cuello uterino , el cáncer de vulva y el cáncer de esófago .

La proteína p16 fue descubierta en 1993. Es una proteína con 148 aminoácidos y un peso molecular de 16 kDa que comprende cuatro repeticiones de anquirina . [ 8 ] El nombre de p16 deriva de su peso molecular , y el nombre alternativo p16 INK4a hace referencia a su función en la inhibición de la quinasa dependiente de ciclina CDK4. [ 8 ]

Nomenclatura

p16 también se conoce como:

  • p16 TINTA4A
  • p16 Tinta4
  • Inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A)
  • CDKN2
  • Inhibidor de CDK 4
  • Supresor tumoral múltiple 1 (MTS1)
  • TP16
  • ARF
  • Marketing multinivel
  • P14

Gene

En humanos, p16 está codificado por el gen CDKN2A , ubicado en el cromosoma 9 (9p21.3). Este gen genera varias variantes de transcripción que difieren en sus primeros exones . Se han descrito al menos tres variantes de empalme alternativo que codifican proteínas distintas, dos de las cuales codifican isoformas estructuralmente relacionadas que se sabe que funcionan como inhibidores de CDK4 . La transcripción restante incluye un exón 1 alternativo ubicado 20 kb corriente arriba del resto del gen; esta transcripción contiene un marco de lectura abierto alternativo (ARF) que especifica una proteína que no está relacionada estructuralmente con los productos de las otras variantes. [ 9 ] El producto ARF funciona como un estabilizador de la proteína supresora de tumores p53 , ya que puede interactuar con y secuestrar MDM2 , una proteína responsable de la degradación de p53. [ 10 ] [ 11 ] A pesar de sus diferencias estructurales y funcionales, las isoformas del inhibidor de CDK y el producto ARF codificado por este gen, a través de las funciones reguladoras de CDK4 y p53 en la progresión del ciclo celular G1 , comparten una funcionalidad común en el control de la fase G1 del ciclo celular. Este gen se encuentra frecuentemente mutado o delecionado en una amplia variedad de tumores y se sabe que es un importante gen supresor de tumores. [ 5 ]

Cuando los organismos envejecen, la expresión de p16 aumenta para reducir la proliferación de células madre . [ 12 ] Esta reducción en la división y producción de células madre protege contra el cáncer , pero aumenta los riesgos asociados con la senescencia celular .

Función

p16 es un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclina (CDK). Ralentiza el ciclo celular al impedir la progresión de la fase G1 a la fase S. Por otro lado, CDK4/6 se une a la ciclina D y forma un complejo proteico activo que fosforila la proteína del retinoblastoma (pRB). Una vez fosforilada, pRB se disocia del factor de transcripción E2F1 . Esto libera a E2F1 de su unión en el citoplasma y le permite entrar en el núcleo. Una vez en el núcleo, E2F1 promueve la transcripción de genes diana esenciales para la transición de la fase G1 a la fase S. [ 13 ] [ 14 ]

Esta vía conecta los procesos de oncogénesis tumoral y senescencia, ubicándolos en extremos opuestos de un espectro. Por un lado, la hipermetilación, mutación o deleción de p16 conduce a la regulación negativa del gen y puede provocar cáncer mediante la desregulación de la progresión del ciclo celular. Por el contrario, la activación de p16 a través de especies reactivas de oxígeno , daño en el ADN o senescencia conduce a la acumulación de p16 en los tejidos y está implicada en el envejecimiento celular. [ 13 ]

Regulación

La regulación de p16 es compleja e implica la interacción de varios factores de transcripción, así como de varias proteínas involucradas en la modificación epigenética a través de la metilación y la represión de la región promotora. [ 13 ]

PRC1 y PRC2 son dos complejos proteicos que modifican la expresión de p16 mediante la interacción de diversos factores de transcripción que ejecutan patrones de metilación que pueden reprimir la transcripción de p16. Estas vías se activan en la respuesta celular para reducir la senescencia. [ 15 ] [ 16 ]

Importancia clínica

Papel en la carcinogénesis

Las mutaciones que provocan la deleción o la reducción de la función del gen CDKN2A se asocian con un mayor riesgo de una amplia gama de cánceres, y las alteraciones del gen se observan con frecuencia en líneas celulares cancerosas . [ 17 ] [ 18 ] Algunos ejemplos incluyen:

El adenocarcinoma pancreático a menudo se asocia con mutaciones en el gen CDKN2A. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

Los portadores de mutaciones germinales en CDKN2A tienen, además de un alto riesgo de melanoma, un mayor riesgo de cáncer de páncreas, pulmón, laringe y orofaringe. El tabaquismo aumenta la susceptibilidad de los portadores a estos cánceres no melanómicos. [ 22 ]

Las deleciones homocigóticas de p16 se encuentran frecuentemente en líneas celulares de cáncer de esófago y cáncer gástrico . [ 23 ]

Las mutaciones en la línea germinal del gen CDKN2A se asocian con una mayor susceptibilidad a desarrollar cáncer de piel . [ 24 ]

La hipermetilación de genes supresores de tumores se ha relacionado con diversos tipos de cáncer. En 2013, un metaanálisis reveló una mayor frecuencia de metilación del ADN del gen p16 en el cáncer de esófago. A medida que aumentaba el grado de diferenciación tumoral, también aumentaba la frecuencia de metilación del ADN del gen p16.

Las muestras de tejido de carcinoma de células escamosas orales primario (CCEO) a menudo muestran hipermetilación en las regiones promotoras de p16. Las células cancerosas muestran un aumento significativo en la acumulación de metilación en islas CpG en la región promotora de p16. Este cambio epigenético conduce a la pérdida de la función del gen supresor de tumores a través de dos posibles mecanismos: primero, la metilación puede inhibir físicamente la transcripción del gen, y segundo, la metilación puede conducir al reclutamiento de factores de transcripción que reprimen la transcripción. Ambos mecanismos causan el mismo resultado final: la regulación negativa de la expresión génica que conduce a la disminución de los niveles de la proteína p16. Se ha sugerido que este proceso es responsable del desarrollo de diversas formas de cáncer, sirviendo como un proceso alternativo a la deleción o mutación génica. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

Se ha demostrado que la positividad de p16 es un factor pronóstico favorable en el carcinoma de células escamosas orofaríngeo. [ 31 ] En un análisis retrospectivo de un ensayo de pacientes con cáncer orofaríngeo en estadio III y IV, se evaluó el estado del VPH y se encontró que las tasas de supervivencia general a los 3 años fueron del 82,4 % (IC del 95 %, 77,2 a 87,6) en el subgrupo positivo para VPH y del 57,1 % (IC del 95 %, 48,1 a 66,1) en el subgrupo negativo para VPH, y las tasas de supervivencia libre de progresión a los 3 años fueron del 73,7 % (IC del 95 %, 67,7 a 79,8) y del 43,4 % (IC del 95 %, 34,4 a 52,4), respectivamente. El estado de p16 es tan pronóstico que el sistema de estadificación AJCC se ha revisado para incluir el estado de p16 en la estadificación del grupo de cáncer de células escamosas orofaríngeo. [ 32 ] Sin embargo, algunas personas pueden tener niveles elevados de p16 pero dar negativo para VPH y viceversa. Esto se conoce como cáncer discordante. La supervivencia a 5 años para las personas que dan positivo para VPH y p16 es del 81%, para el cáncer discordante es del 53-55%, y del 40% para aquellos que dan negativo para p16 y VPH. [ 33 ] [ 34 ]

Uso clínico

Biomarcadores para los tipos de cáncer

La expresión de p16 se utiliza como biomarcador pronóstico para ciertos tipos de cáncer. Esto se debe a que los distintos tipos de cáncer pueden tener diferentes efectos sobre la expresión de p16: los cánceres que sobreexpresan p16 suelen estar causados ​​por el virus del papiloma humano (VPH), mientras que los cánceres en los que p16 está regulado a la baja suelen tener otras causas. En pacientes con carcinoma de células escamosas orofaríngeo, se ha demostrado que la detección del biomarcador p16 mediante inmunohistoquímica es el indicador más fiable de la evolución de la enfermedad. La presencia del biomarcador se asocia con un pronóstico más favorable, medido mediante la supervivencia específica del cáncer (CSS), la supervivencia libre de recurrencia (RFS), el control locorregional (LRC), así como otras medidas. La aparición de hipermetilación de p16 también se está evaluando como un posible biomarcador pronóstico para el cáncer de próstata. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

p16 PECES

La deleción de p16 detectada por FISH en proliferaciones mesoteliales epiteliales superficiales es predictiva de mesotelioma invasivo subyacente . [ 38 ]

Inmunoquímica de p16

Lesión intraepitelial escamosa de alto grado que muestra una fuerte tinción de p16.
Para que se considere positivo, la inmunohistoquímica de p16 debe mostrar una tinción en "bloque", que es una fuerte expresión nuclear y citoplasmática en un segmento continuo de células. [ 39 ]

A medida que crece el consenso sobre la eficacia de p16 como biomarcador para detectar y determinar el pronóstico del cáncer, la inmunohistoquímica de p16 está adquiriendo mayor importancia. [ 13 ] [ 35 ] [ 40 ]

Cánceres ginecológicos

p16 es un marcador inmunohistoquímico ampliamente utilizado en patología ginecológica. La expresión citoplasmática y nuclear intensa y difusa de p16 en carcinomas de células escamosas (CCE) del tracto genital femenino se asocia fuertemente con la infección por el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo y con neoplasias de origen cervical. La mayoría de los CCE del cuello uterino expresan p16. Sin embargo, p16 puede expresarse en otras neoplasias y en diversos tejidos humanos normales. [ 41 ]

Carcinomas de células escamosas de la vejiga urinaria

Más de un tercio de los carcinomas de células escamosas (CCE) de vejiga urinaria expresan p16. Los CCE de vejiga urinaria expresan p16 independientemente del sexo. La expresión inmunohistoquímica de p16 por sí sola no puede utilizarse para diferenciar entre los CCE que se originan en el cuello uterino y los que se originan en la vejiga urinaria. [ 41 ]

Función en la senescencia celular

Las concentraciones de p16INK4a aumentan drásticamente con el envejecimiento del tejido. La p16INK4a, junto con la beta-galactosidasa asociada a la senescencia , se considera un biomarcador de la senescencia celular . [ 42 ] Por lo tanto, la p16INK4a podría utilizarse como un análisis de sangre para medir la velocidad de envejecimiento de los tejidos del cuerpo a nivel molecular. [ 43 ] Cabe destacar que un estudio reciente sobre la senescencia celular inducida por múltiples tratamientos en varias líneas celulares no identifica a la p16 como perteneciente a una "firma central" de marcadores de senescencia. [ 44 ]

Se ha utilizado como objetivo para retrasar algunos cambios relacionados con el envejecimiento en ratones. [ 45 ]

Función en la neurogénesis

El aumento de la expresión de p16INK4a durante el envejecimiento se asocia con una reducción de las funciones progenitoras de la zona subventricular, que genera a lo largo de la vida nuevas neuronas que migran al bulbo olfatorio, reduciendo así la neurogénesis olfativa. [ 46 ] La eliminación de p16INK4a no afecta la neurogénesis en el otro nicho neurogénico adulto, el giro dentado del hipocampo. [ 46 ] Sin embargo, recientemente se ha demostrado que p16INK4a protege del agotamiento después de un potente estímulo proneurogénico —es decir, correr— también a las células madre y progenitoras del giro dentado envejecido. [ 47 ] De hecho, después de la eliminación de p16INK4a, las células madre del giro dentado se activan mucho al correr, mientras que, en el tipo silvestre p16INK4a las células madre del giro dentado no se ven afectadas por correr. [ 47 ] Por lo tanto, p16Ink4a desempeña un papel en el mantenimiento de las células madre del giro dentado tras un estímulo, al conservar una reserva de su capacidad de autorrenovación durante el envejecimiento. Dado que el giro dentado desempeña un papel fundamental en la formación de la memoria espacial y contextual, p16INK4a está implicada en el mantenimiento de las funciones cognitivas durante el envejecimiento.

Descubrimiento

Los investigadores Manuel Serrano, Gregory J. Hannon y David Beach descubrieron la proteína p16 en 1993 y la caracterizaron correctamente como un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina.

Papel en la carcinogénesis

Desde su descubrimiento, la proteína p16 ha adquirido gran relevancia en la investigación del cáncer. Se sospechaba que esta proteína participaba en la carcinogénesis debido a la observación de que mutaciones o deleciones en el gen estaban implicadas en líneas celulares de cáncer humano. La detección de la inactivación de p16 en el melanoma familiar proporcionó evidencia adicional. Actualmente, la deleción, mutación, hipermetilación o sobreexpresión de p16 se asocian con diversos tipos de cáncer. Se requiere mayor investigación para determinar si las mutaciones en p16 pueden considerarse mutaciones impulsoras. [ 17 ]

Interacciones

Se ha demostrado que p16 interactúa con:

Véase también

Referencias

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