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PRC1

La proteína reguladora de la citocinesis 1 ( PRC1 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen PRC1 y participa en la citocinesis . [ 5 ] [ 6 ] Función La proteín...

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La proteína reguladora de la citocinesis 1 ( PRC1 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen PRC1 y participa en la citocinesis . [ 5 ] [ 6 ]

Función

La proteína PRC1 se expresa en niveles relativamente altos durante las fases S y G2/M del ciclo celular, antes de disminuir drásticamente tras la salida de la mitosis y la entrada en la fase G1. PRC1 se localiza en el núcleo durante la interfase , se asocia al huso mitótico de forma altamente dinámica durante la anafase y se localiza en el cuerpo medio celular durante la citocinesis. PRC1 se identificó por primera vez en 1998 mediante un método de cribado de fosforilación in vitro y se demostró que es un sustrato de varias quinasas dependientes de ciclinas (CDK). [ 5 ] Asimismo, se ha demostrado que la ablación de PRC1 altera el ensamblaje de la zona media del huso en sistemas de mamíferos. [ 7 ]

Se han observado al menos tres variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican isoformas distintas de PRC1. [ 6 ] Además, PRC1 tiene homología de secuencia con Ase1 en levaduras, SPD-1 (spindle defective 1) en C. elegans , Feo en D. melanogaster y MAP65 en plantas, todas las cuales pertenecen a una familia conservada de proteínas asociadas a microtúbulos no motoras (MAPs). [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

Estructura

La estructura cristalina de PRC1 se ha caracterizado in vitro recientemente. En 2013, se ilustró PRC1 como una molécula larga que consta de un dominio de unión a microtúbulos de espectrina C-terminal , un dominio de varilla extendido y un dominio de dimerización N-terminal. [ 9 ] [ 11 ] El dominio de varilla, que consta de una intrincada disposición de hélices α, junto con el extremo N conductor de la dimerización, cooperan para facilitar la unión de otras proteínas, como la kinesina-4, a PRC1. El dominio de varilla de PRC1 adopta múltiples conformaciones, todas afectadas por su dominio de espectrina C-terminal. Se ha sugerido un modelo en el que PRC1 probablemente sea una molécula flexible tanto en solución como en microtúbulos individuales, pero se vuelve más rígida cuando los dominios de unión a microtúbulos están restringidos por el entrecruzamiento de filamentos de microtúbulos antiparalelos, observado en la zona media del huso. La estructura general del homodímero PRC1 recuerda a las proteínas que agrupan la actina, y este proceso de entrecruzamiento de filamentos de microtúbulos es similar al de la actina . [ 9 ]

Función en la citocinesis

El papel de PRC1 en la formación de microtúbulos de la zona media, esencial para la maquinaria citocinética de los mamíferos, es posible gracias a su colaboración con la kinesina-4 en el establecimiento de una zona controlada de microtúbulos antiparalelos superpuestos en la zona media del huso. [ 12 ] Normalmente, PRC1 se inhibe hasta el inicio de la anafase mediante la fosforilación mediada por CDK1, lo que impide su dimerización. Tras el inicio de la anafase y la eliminación de la fosforilación inhibitoria de CDK1, se forman dímeros de PRC1. Estos homodímeros reconocen específicamente las superposiciones de microtúbulos antiparalelos, que se encuentran en la zona media del huso, y se unen, permitiendo el deslizamiento de los microtúbulos, el entrecruzamiento de los filamentos de microtúbulos y el ensamblaje de proteínas mediadoras del huso central, incluyendo, entre otras, la kinesina-4. [ 12 ] [ 13 ]

Los dímeros PRC1, necesarios para la interacción de alta afinidad con la kinesina-4, reclutan a la kinesina-4 a regiones de superposición de microtúbulos antiparalelos, donde la kinesina-4, una proteína motora dirigida al extremo positivo que inhibe la dinámica de los microtúbulos, ayuda a formar etiquetas terminales dependientes de la longitud que ayudan a estabilizar y regular el ensamblaje de los microtúbulos del huso durante la citocinesis. [ 9 ] [ 12 ] Este complejo PRC1-kinesina-4 identifica y regula diferencialmente los microtúbulos de la zona media del huso durante la división celular. [ 12 ] Esta regulación es crucial para que la citocinesis progrese correctamente.

Interacciones

  • PRC1 es una proteína asociada a microtúbulos (MAP) no motora cuyo dominio de espectrina C-terminal (aa 341-640) se une a los microtúbulos con afinidad micromolar (0,6 +/- 0,3 uM) [ 14 ].
  • Se ha demostrado que PRC1 interactúa con TRIM37 . [ 15 ]
  • PRC1 interactúa con la kinesina-4, que desempeña un papel importante en el cruce de los microtúbulos del huso y en la determinación de la longitud de la zona media en la citocinesis de mamíferos. [ 9 ]
  • PRC1 está modulado negativamente por las CDK, en particular por CDK1 . [ 13 ]
  • PLK1 regula negativamente a PRC1 mediante fosforilación en Thr-602, cerca del extremo C-terminal de PRC1, solo después de la desfosforilación de PRC1 en un sitio inhibidor de CDK1. [ 12 ] [ 16 ]
  • PRC1 se une directamente a la subunidad CYK-4 del complejo centralspindlin para estabilizar el huso central. [ 17 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000198901 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000038943 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 Jiang W, Jimenez G, Wells NJ, Hope TJ, Wahl GM, Hunter T, Fukunaga R (1998). "PRC1: una proteína sustrato de CDK asociada al huso mitótico humano necesaria para la citocinesis" . Mol. Cell . 2 (6): 877– 85. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80302-0 . PMID 9885575 . 
  6. 1 2 "Entrez Gene: PRC1, proteína reguladora de la citocinesis 1" .
  7. ↑ Eggert US, Mitchison TJ, Field CM (2006). "Citocinesis animal: de la lista de partes a los mecanismos". Annu. Rev. Biochem . 75 : 543–66 . doi : 10.1146/annurev.biochem.74.082803.133425 . PMID 16756502 . 
  8. ↑ Bieling P, Telley IA, Surrey T (2010). "Un módulo proteico mínimo de la zona media controla la formación y la longitud de las superposiciones de microtúbulos antiparalelos" . Cell . 142 (3): 420–32 . doi : 10.1016/j.cell.2010.06.033 . PMID 20691901 . 
  9. 1 2 3 4 5 Subramanian R, Ti SC, Tan L, Darst SA, Kapoor TM (2013). "Marcaje y medición de microtúbulos individuales mediante PRC1 y kinesina-4" . Cell . 154 ( 2): 377–90 . doi : 10.1016/j.cell.2013.06.021 . PMC 3761943. PMID 23870126 .  
  10. ↑ Vernì F, Somma MP, Gunsalus KC, Bonaccorsi S, Belloni G, Goldberg ML, Gatti M (2004). "Feo, el homólogo de Drosophila de PRC1, es necesario para la formación del huso central y la citocinesis" . Curr. Biol . 14 (17): 1569– 75. Bibcode : 2004CBio...14.1569V . doi : 10.1016/j.cub.2004.08.054 . PMID 15341744 . 
  11. ↑ Hu CK, Coughlin M, Mitchison TJ (2012). "Ensamblaje del cuerpo medio y su regulación durante la citocinesis" . Mol. Biol. Cell . 23 (6): 1024–34 . doi : 10.1091/mbc.E11-08-0721 . PMC 3302730. PMID 22278743 .  
  12. 1 2 3 4 5 Bechstedt S, Brouhard GJ (2013). "Motores y MAPs colaboran para dimensionar los microtúbulos" . Dev. Cell . 26 (2): 118– 20. doi : 10.1016/j.devcel.2013.07.010 . PMID 23906062 . 
  13. 1 2 Fededa JP, Gerlich DW (2012). "Control molecular de la citocinesis de células animales". Nat . Cell Biol . 14 (5): 440– 7. doi : 10.1038/ncb2482 . hdl : 11336/20338 . PMID 22552143. S2CID 3355851 .  
  14. ↑ Subramanian R, Wilson-Kubalek EM, Arthur CP, Bick MJ, Campbell EA, Darst SA, Milligan RA, Kapoor TM (agosto de 2010). "Perspectivas sobre el entrecruzamiento de microtúbulos antiparalelos por PRC1, una proteína de unión a microtúbulos no motora conservada" . Cell . 142 (3): 433–43 . doi : 10.1016/j.cell.2010.07.012 . PMC 2966277. PMID 20691902 .  
  15. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). "Hacia un mapa a escala de proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Naturaleza . 437 (7062): 1173– 8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .  
  16. ↑ Hu CK, Ozlü N, Coughlin M, Steen JJ, Mitchison TJ (2012). "Plk1 regula negativamente PRC1 para prevenir la formación prematura de la zona media antes de la citocinesis" . Mol . Biol. Cell . 23 (4): 2702–11 . doi : 10.1091/mbc.E12-01-0058 . PMC 3395659. PMID 22621898 .  
  17. ↑ Lee KY, Esmaeili B, Zealley B, Mishima M (2015). "La interacción directa entre centralspindlin y PRC1 refuerza la resiliencia mecánica del huso central" . Nature Communications . 6 7290. Bibcode : 2015NatCo...6.7290L . doi : 10.1038/ncomms8290 . PMC 4557309. PMID 26088160 .  

Lecturas adicionales

  • Mollinari C, Kleman JP, Jiang W, Schoehn G, Hunter T, Margolis RL (2002). "PRC1 es una proteína de unión y agrupamiento de microtúbulos esencial para mantener la zona media del huso mitótico" . J. Cell Biol . 157 (7): 1175–86 . doi : 10.1083/jcb.200111052 . PMC 2173564. PMID 12082078 .  
  • Ban R, Irino Y, Fukami K, Tanaka H (2004). "La proteína PRC1 asociada al huso mitótico humano inhibe la actividad de MgcRacGAP hacia Cdc42 durante la metafase" . J. Biol. Chem . 279 (16): 16394–402 . doi : 10.1074/jbc.M313257200 . PMID 14744859 . 
  • Kurasawa Y, Earnshaw WC, Mochizuki Y, Dohmae N, Todokoro K (2005). "Funciones esenciales de KIF4 y su proteína de unión PRC1 en la formación organizada de la zona media del huso central" . EMBO J. 23 ( 16): 3237–48 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600347 . PMC 514520. PMID 15297875 .  
  • Li C, Lin M, Liu J (2005). "La identificación de PRC1 como gen diana de p53 revela una nueva función de p53 en la regulación de la citocinesis" . Oncogene . 23 (58): 9336–47 . doi : 10.1038/sj.onc.1208114 . PMID 15531928 . 
  • Mollinari C, Kleman JP, Saoudi Y, Jablonski SA, Perard J, Yen TJ, Margolis RL (2005). "La ablación de PRC1 mediante ARN de interferencia pequeño demuestra que la abscisión citocinética requiere un haz de huso central en células de mamíferos, mientras que la finalización del surco no lo requiere" . Mol . Biol. Cell . 16 (3): 1043– 55. doi : 10.1091/mbc.E04-04-0346 . PMC 551472. PMID 15616196 .  
  • Zhu C, Jiang W (2005). "La translocación de PRC1 dependiente del ciclo celular en el huso por Kif4 es esencial para la formación de la zona media y la citocinesis" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 102 (2): 343–8 . Bibcode : 2005PNAS..102..343Z . doi : 10.1073/pnas.0408438102 . PMC 544298. PMID 15625105 .  
  • Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). "Hacia un mapa a escala de proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Naturaleza . 437 (7062): 1173– 8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .  
  • Nousiainen M, Silljé HH, Sauer G, Nigg EA, Körner R (2006). "Análisis del fosfoproteoma del huso mitótico humano" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (14): 5391– 6. Bibcode : 2006PNAS..103.5391N . doi : 10.1073 / pnas.0507066103 . PMC 1459365. PMID 16565220 .  
  • Zhu C, Lau E, Schwarzenbacher R, Bossy-Wetzel E, Jiang W (2006). "Control espaciotemporal de la formación de la zona media del huso por PRC1 en células humanas" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (16 ) : 6196–201 . Bibcode : 2006PNAS..103.6196Z . doi : 10.1073/pnas.0506926103 . PMC 1458854. PMID 16603632 .  
  • Beausoleil SA, Villén J, Gerber SA, Rush J, Gygi SP (2006). "Un enfoque basado en la probabilidad para el análisis de fosforilación de proteínas de alto rendimiento y la localización de sitios". Nat . Biotechnol . 24 (10): 1285– 92. doi : 10.1038/nbt1240 . PMID 16964243. S2CID 14294292 .  
  • Shimo A, Nishidate T, Ohta T, Fukuda M, Nakamura Y, Katagiri T (2007). "Expresión elevada de la proteína reguladora de la citocinesis 1, implicada en el crecimiento de células de cáncer de mama" . Cancer Sci . 98 (2): 174– 81. doi : 10.1111 / j.1349-7006.2006.00381.x . PMC 11159940. PMID 17233835. S2CID 1635584 .   
  • Subramanian R, Wilson-Kubalek EM, Arthur CP, Bick MJ, Campbell EA, Darst SA, Milligan RA, Kapoor TM (2010). " Perspectivas sobre el entrecruzamiento de microtúbulos antiparalelos por PRC1, una proteína de unión a microtúbulos no motora conservada" . Cell . 142 (3): 433–43 . doi : 10.1016/j.cell.2010.07.012 . PMC 2966277. PMID 20691902 .  
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O43663 (regulador de la proteína de la citocinesis 1) en el PDBe-KB .